がん糖代謝が制御する口腔扁平上皮癌のNrf2抗酸化経路を介した放射線耐性機序解明

• 研究課題/領域番号: 21K17145
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分57060:外科系歯学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 松岡 祐一郎 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 特定研究員 (10802100)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 口腔癌 / 放射線耐性 / Nrf2 / がん糖代謝 / 口腔がん / 口腔扁平上皮癌 / 代謝リプログラミング

研究開始時の研究の概要

臨床的放射線抵抗性(CRR)細胞を用いて、がん糖代謝においてNrf2が制御する代謝リプログラミングに着眼し、放射線耐性機機序を解明することを目指す。
まず、OSCC細胞、CRR細胞でのNrf2の発現意義およびNrf2活性化の放射線耐性への影響を明らかにすることで、放射線耐性OSCCにおけるNrf2の機能解析へと繋げる。
次に、OSCC細胞とCRR細胞を用いることで、放射線耐性OSCC細胞においてNrf2と代謝機構や抗酸化能との関連などを検討する。その結果より、放射線治療によるがんの根絶には、がん細胞のエネルギー代謝、代謝リプログラミングの抑制が有効となる可能性を追求する。

研究成果の概要

口腔扁平上皮癌（OSCC）におけるNrf2抗酸化経路が放射線抵抗性に与える生物学的影響、および、がん糖代謝においてNrf2依存的な放射線耐性機序を解明することを目的とし研究を推進した。
Nrf2は、in vitroおよびin vivoにおいて臨床的放射線耐性細胞で発現上昇し、Nrf2発現上昇は放射線抵抗性と関連した。Nrf2依存的な解糖亢進が放射線抵抗性の発現に関与した。また、リン酸化Nrf2発現は化学放射線療法に対する組織学的治療効果と関連し、その発現は進行OSCC患者の不良な予後と相関した。この結果は、Nrf2が代謝調節を伴うOSCCの放射線抵抗性に重要な役割を果たしていることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

継続的放射線照射によって耐性を獲得した臨床的放射線耐性細胞（CRR細胞）は、標準的な放射線治療線量である2GyのX線を毎日照射しても安定して生存し続けることから、放射線耐性機序を解析するための臨床的なモデルがん細胞として非常に有用な資材であり、学術的独自性が高いと考えられる。そのため、CRR細胞を用いて放射線耐性におけるNrf2依存的な代謝経路を解析し、Nrf2の代謝調節を標的とした放射線抵抗性口腔扁平上皮癌に対する治療戦略は新規治療の開発の観点で意義が深い。

研究成果

• [雑誌論文] 舌の腫脹と疼痛を主訴としSweet病が疑われた1例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 坂田 純基, 松岡 祐一郎, 有田 英生, 平山 真敏, 高橋 望, 中山 秀樹
  • 雑誌名: 日本口腔科学会雑誌 巻: 72 ページ: 9-14
  • 査読あり
• [雑誌論文] FOXM1-Mediated Regulation of Reactive Oxygen Species and Radioresistance in Oral Squamous Cell Carcinoma Cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Takeshita Hisashi、Yoshida Ryoji、Inoue Junki、Ishikawa Kohei、Shinohara K、Hirayama M、Oyama T、Kubo R、Yamana K、Nagao Y、Gohara S、Sakata J、Nakashima H、Matsuoka Y、Nakamoto M、Hirayama M、Kawahara K、Takahashi N、Hirosue A、Kuwahara Y、Fukumoto M、Toya R、Murakami R、Nakayama H
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 巻: 103 号: 5 ページ: 100060-100060
  • DOI: 10.1016/j.labinv.2022.100060
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The antioxidative stress regulator Nrf2 potentiates radioresistance of oral squamous cell carcinoma accompanied with metabolic modulation (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka Yuichiro、Yoshida Ryoji、Kawahara Kenta、Sakata Junki、Arita Hidetaka、Nkashima Hikaru、Takahashi Nozomu、Hirayama Masatoshi、Nagata Masashi、Hirosue Akiyuki、Kuwahara Yoshikazu、Fukumoto Manabu、Toya Ryo、Murakami Ryuji、Nakayama Hideki
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 巻: 102 号: 8 ページ: 896-907
  • DOI: 10.1038/s41374-022-00776-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An oncolytic virus as a promising candidate for the treatment of radioresistant oral squamous cell carcinoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Gohara S, Shinohara K, Yoshida R, Kariya R, Tazawa H, Hashimoto M, Inoue J, Kubo R, Nakashima H, Arita H, Kawaguchi S, Yamana K, Nagao Y, Iwamoto A, Sakata J, Matsuoka Y, Takeshita H, Hirayama M, Kawahara K, Nagata M, Hirosue A, Kuwahara Y, Fukumoto M, Okada S, Urata Y, Fujiwara T, and Nakayama H.
  • 雑誌名: Molecular Therapy Oncolytics 巻: 27 ページ: 141-156
  • DOI: 10.1016/j.omto.2022.10.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Postoperative delirium in patients undergoing tumor resection with reconstructive surgery for oral cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Nozomu、Hiraki Akimitsu、Kawahara Kenta、Nagata Masashi、Yoshida Ryoji、Matsuoka Yuichiro、Tanaka Takuya、Obayashi Yuko、Sakata Junki、Nakashima Hikaru、Arita Hidetaka、Shinohara Masanori、Nakayama Hideki
  • 雑誌名: Molecular and Clinical Oncology 巻: 14 号: 3 ページ: 60-60
  • DOI: 10.3892/mco.2021.2222
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Extracellular vesicles derived from radioresistant oral squamous cell carcinoma cells contribute to the acquisition of radioresistance via the miR‐503‐3p‐BAK axis (2021)
  • 著者名/発表者名: K Yamana,J Inoue,R Yoshida,J Sakata,H Nakashima,H Arita,S Kawaguchi,S Gohara,Y Nagao,H Takeshita,M Maeshiro,R Liu,Y Matsuoka,M Hirayama,K Kawahara,M Nagata,A Hirosue,R Toya,R Murakami,Y Kuwahara,M Fukumoto,H Nakayama
  • 雑誌名: Journal of Extracellular Vesicles 巻: 10 号: 14
  • DOI: 10.1002/jev2.12169
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] miR-30a attenuates drug sensitivity to 5-FU by modulating cell proliferation possibly by downregulating cyclin E2 in oral squamous cell carcinoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kenta Kawahara, Masashi Nagata, Ryoji Yoshida, Akiyuki Hirosue, Takuya Tanaka, Yuichiro Matsuoka, Hidetaka Arita, Hikaru Nakashima, Junki Sakata, Keisuke Yamana, Sho Kawaguchi, Shunsuke Gohara, Yuka Nagao, Masatoshi Hirayama, Nozomu Takahashi, Mayumi Hirayama, Hideki Nakayama
  • 雑誌名: Biochemistry Biophysics Reports 巻: 21 ページ: 28-28
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2021.101114
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of serum amylase and salivary cytokines in oral complications during chemoradiotherapy (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawahara Kenta、Hiraki Akimitsu、Arita Hidetaka、Takeshita Hisashi、Hirosue Akiyuki、Matsuoka Yuichiro、Sakata Junki、Obayashi Yuko、Nakashima Hikaru、Hirayama Mayumi、Nagata Masashi、Yoshida Ryoji、Shinohara Masanori、Nakayama Hideki
  • 雑誌名: Oral Diseases 巻: Online ahead of print 号: 6 ページ: 1564-1571
  • DOI: 10.1111/odi.13686
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Promotion of iron-mediated cell death ferroptosis enhances radiosensitivity in oral squamous cell carcinoma) (2023)
  • 著者名/発表者名: 石川 紘平、松岡 祐一郎、吉田 遼司、川原 健太、平山 真敏、高橋 望、大山 徹、久保 隆太、井上 淳貴、篠原 光佑、関 祐紀、中山 秀樹
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 口腔扁平上皮癌における鉄介在性細胞死フェロトーシス の促進は放射線感受性を高める (2023)
  • 著者名/発表者名: 石川 紘平、松岡 祐一郎 、大山 徹、久保 隆太、井上 淳貴、篠原 光佑、関 祐紀、平山 真敏、高橋 望、中元 雅史、川原 健太、吉田 遼司、中山 秀樹
  • 学会等名: 第68回公益社団法人 日本口腔外科学会総会・学術大会