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咬合異常による全身性フレイル発症への多臓器連関メカニズムの解明

研究課題

研究課題/領域番号 21K17171
研究種目

若手研究

配分区分基金
審査区分 小区分57070:成長および発育系歯学関連
研究機関鶴見大学

研究代表者

伊藤 愛子  鶴見大学, 歯学部, 助教 (70846401)

研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
キーワード咬合異常 / フレイル / 全身性フレイル / 予防 / サルコペニア / 筋 / 心不全 / 疾患モデル
研究開始時の研究の概要

咬合異常により生理的な咀嚼運動が阻害されると、心血管系疾患、骨格筋の機能不全、認知症の発症リスクが増加することが疫学研究で報告されている。研究代表者は心筋と骨格筋に発現する β1-アドレナリン受容体 (β1-AR) の慢性刺激は、心筋ならびに骨格筋の機能不全を誘導すること、咬合異常はストレスと交感神経活性を高めて心不全を誘導することを報告した。本研究では、β1-AR刺激で腎臓からのレニン分泌が増加することに着目し、咬合異常に起因する心筋と骨格筋の機能不全の交感神経系活性の亢進によるレニン-アンギオテンシン系の役割を解明する。

研究実績の概要

【目的】咬合異常は口腔領域に様々な悪影響を及ぼすとともに全身、特に自律神経系に異常をきたす。また、レニンアンジオテンシン系(RAS)阻害剤であるカプトプリル(Cap)は、心不全治療の第1選択薬として広く臨床応用され心臓リモデリングに対して抑制効果をもつ。本研究では、歯科用レジンをマウスの下顎切歯に装着したマウスモデル(Bite-opening; BO)を用いて「Capは咬合不調和により誘発される心機能障害と心筋リモデリングを予防する」という仮説をたて、その検証を試みた。
【方法】雄性マウス(16週令、C57/BL6)を、対照群、BO群、Cap(0.1g / Lを含む飲料水)、Cap + BOの4群に分け、BO処置2週後、心筋を摘出し、体重、筋重量、心エコーにより心機能を調べた。組織学的解析として、Masson trichrome 染色、TUNEL染色を行い、メカニズムの解析のためウェスタンブロッティングを行った。
【結果】心エコーを用いて心機能を評価したところ、対照群と比較してBO群で有意に低下したが、(P<0.01)、Capの併用によりBOによる心機能低下は有意に抑制された。線維化ならびに心筋細胞のアポトーシスの割合は、 BO群で有意に増加し、 BO+ Cap群では、その効果が抑制された(P<0.01 each)。以上のメカニズムとしてプロテインキナーゼC(Tyr-311/Thr-505)-カルモデュリンキナーゼIIシグナルの活性化によりカルシウム制御タンパク(ホスホランバン、リアノジン2受容体)の過剰なリン酸化が誘導され、心筋細胞内カルシウムの過負荷が生じることがウェスタンブロッティングより示唆された。
【結論】RASの活性化は、BOに起因する心機能低下に重要な役割を果たしていることが示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

コロナウイルス感染症の流行により、計画の進行が遅くなってしまった。

今後の研究の推進方策

RASの活性化は、BOに起因する心疾患発症に重要な役割を果たしていることが示唆された。
咬筋のおけるRASの活性の役割を調べる予定である。

報告書

(3件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 研究成果

    (21件)

すべて 2023 2022 2021

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (16件)

  • [雑誌論文] Effects of the angiotensin-converting enzyme inhibitor captopril on occlusal-disharmony-induced cardiac dysfunction in mice2023

    • 著者名/発表者名
      Ito Aiko、Ohnuki Yoshiki、Suita Kenji、Matsuo Ichiro、Ishikawa Misao、Mitsubayashi Takao、Mototani Yasumasa、Kiyomoto Kenichi、Tsunoda Michinori、Morii Akinaka、Nariyama Megumi、Hayakawa Yoshio、Tomonari Hiroshi、Okumura Satoshi
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 13 号: 1 ページ: 199127-199127

    • DOI

      10.1038/s41598-023-43099-6

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Oral angiotensin-converting enzyme inhibitor captopril protects the heart from Porphyromonas gingivalis LPS-induced cardiac dysfunction in mice2023

    • 著者名/発表者名
      Kiyomoto Kenichi、Matsuo Ichiro、Suita Kenji、Ohnuki Yoshiki、Ishikawa Misao、Ito Aiko、Mototani Yasumasa、Tsunoda Michinori、Morii Akinaka、Nariyama Megumi、Hayakawa Yoshio、Amitani Yasuharu、Gomi Kazuhiro、Okumura Satoshi
    • 雑誌名

      PLOS ONE

      巻: 18 号: 11 ページ: 0292624-0292624

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0292624

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Vidarabine, an anti-herpes agent, improves Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide-induced cardiac dysfunction in mice2023

    • 著者名/発表者名
      Tsunoda Michinori、Matsuo Ichiro、Ohnuki Yoshiki、Suita Kenji、Ishikawa Misao、Mitsubayashi Takao、Ito Aiko、Mototani Yasumasa、Kiyomoto Kenichi、Morii Akinaka、Nariyama Megumi、Hayakawa Yoshio、Gomi Kazuhiro、Okumura Satoshi
    • 雑誌名

      The Journal of Physiological Sciences

      巻: 73 号: 1 ページ: 18-18

    • DOI

      10.1186/s12576-023-00873-5

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Vidarabine, an anti-herpes agent, prevents occlusal-disharmony-induced cardiac dysfunction in mice2022

    • 著者名/発表者名
      Hayakawa Y, Suita K, Ohnuki Y, Mototani Y, Ishikawa M, Ito A, Nariyama M, Morii A, Kiyomoto K, Tsunoda M, Matsuo I, Kawahara H, Okumura S
    • 雑誌名

      J Physiol Sci

      巻: 72 号: 1 ページ: 2-16

    • DOI

      10.1186/s12576-022-00826-4

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Effects of chronic Porphylomonas gingivalis lipopolysaccharide infusion on cardiac dysfunction in mice2021

    • 著者名/発表者名
      Matsuo I, Ohnuki Y, Suita K, Ishikawa M, Mototani Y, Ito A, Hayakawa Y, Nariyama M, Morii A, Kiyomoto K, Tsunoda M, Gomi K, Okumura S
    • 雑誌名

      J Oral Biosci

      巻: 63 号: 4 ページ: 397-400

    • DOI

      10.1016/j.job.2021.10.001

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] アンジオテンシン変換酵素阻害薬カプトプリルの咬合異常に起因する心機能障害に対する影響2023

    • 著者名/発表者名
      伊藤愛子、大貫芳樹、吹田憲治、石川美佐緒、松尾一朗、早川佳男、成山明具美、友成 博、奥村 敏
    • 学会等名
      第65回歯科基礎医学会学術大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Porphyromonas gingivalis 由来LPSの慢性投与で発症する心機能障害に対する心臓型アデニル酸シクラーゼの抑制効果2023

    • 著者名/発表者名
      三ツ林喬央、吹田憲治、松尾一朗、伊藤愛子、清本賢一、角田通則、成山明具美、森井彰仲、大貫芳樹、奥村 敏
    • 学会等名
      第65回歯科基礎医学会学術大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Porphyromonas gingivalis 由来LPSの慢性投与下におけるβアドレナリン受容体シグナルの重要性2023

    • 著者名/発表者名
      松尾一朗、吹田憲治、早川佳男、伊藤愛子、石川美佐緒、成山明具美、成山明具美、大貫芳樹、五味一博、奥村 敏
    • 学会等名
      第65回歯科基礎医学会学術大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Mitf遺伝子変異による咬筋組織リモデリングの誘発機序の解明2023

    • 著者名/発表者名
      成山明具美、大貫芳樹、吹田憲治、石川美佐緒、伊藤愛子、松尾一朗、早川佳男、朝田芳信、奥村 敏
    • 学会等名
      第65回歯科基礎医学会学術大会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] レニンアンジオテンシン系の抑制は咬合異常に起因する心機能障害に対する心臓保護効果を示す2022

    • 著者名/発表者名
      伊藤愛子、大貫芳樹、吹田憲治、石川美佐緒、松尾一朗、早川佳男、成山明具美、友成 博、奥村 敏
    • 学会等名
      第64回歯科基礎医学会学術大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Porphlomonas gingivalis 由来 LPS の慢性投与下における心疾患発症過程には TLR4-NOX4 シグナルが重要である2022

    • 著者名/発表者名
      松尾一朗、吹田憲治、早川佳男、伊藤愛子、石川美佐緒、成山明具美、大貫芳樹、五味一博、奥村 敏
    • 学会等名
      第64回歯科基礎医学会学術大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 心臓型アデニル酸シクラーゼ遮断薬 (ビダラビン) によるマウス咬合異常モデルに見られる心筋障害に対する保護効果の検討2022

    • 著者名/発表者名
      早川佳男、大貫芳樹、吹田憲治、石川美佐緒、伊藤愛子、松尾一朗、清本賢一、角田通則、河原 博、奥村 敏
    • 学会等名
      第64回歯科基礎医学会学術大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Mitf 遺伝子変異による咬筋リモデリングの誘導2022

    • 著者名/発表者名
      成山明具美、大貫芳樹、吹田憲治、石川美佐緒、伊藤愛子、松尾一朗、早川佳男、朝田芳信、奥村 敏
    • 学会等名
      第64回歯科基礎医学会学術大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] レニン-アンジオテンシン系が歯周病による心機能低下に及ぼす影響2022

    • 著者名/発表者名
      清本賢一、吹田憲治、大貫芳樹、松尾一朗、角田通則、森井彰仲、伊藤愛子、石川美佐緒、五味一博、奥村 敏
    • 学会等名
      第64回歯科基礎医学会学術大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 酸化ストレス阻害薬 (アロプリノール) の Porphylomonas gingivalis 由来 LPS (PG-LPS) による心機能障害に対する効果2022

    • 著者名/発表者名
      森井彰仲、吹田憲治、松尾一朗、伊藤愛子、清本賢一、角田通則、成山明具美、大貫芳樹、五味一博、奥村 敏
    • 学会等名
      第64回歯科基礎医学会学術大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 咬合異常によるストレスは、レニン-アンジオテンシン系を介して心筋のアポトーシスを引き起こす2021

    • 著者名/発表者名
      伊藤愛子、大貫芳樹、吹田憲治、石川美佐緒、松尾一朗、早川佳男、成山明具美、友成 博、奥村 敏
    • 学会等名
      第63回歯科基礎医学会学術大会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] レニン-アンジオテンシン系が歯周病由来LPSによる心筋線維化に及ぼす影響2021

    • 著者名/発表者名
      清本賢一、吹田憲治、大貫芳樹、松尾一朗、角田通則、森井彰仲、伊藤愛子、石川美佐緒、奥村 敏、五味一博
    • 学会等名
      第63回歯科基礎医学会学術大会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] Mitf遺伝子変異は酸化ストレスにより咬筋組織リモデリングを誘導する2021

    • 著者名/発表者名
      成山明具美、大貫芳樹、吹田憲治、伊藤愛子、石川美佐緒、松尾一朗、早川佳男、朝田芳信、奥村 敏
    • 学会等名
      第63回歯科基礎医学会学術大会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] 酸化ストレス阻害薬(アロプリノール)のPorphylomonasi gingivalis由来LPS(PG-LPS) による心機能障害に対する抑制効果2021

    • 著者名/発表者名
      森井彰仲、吹田憲治、松尾一朗、伊藤愛子、清本賢一、角田通則、成山明具美、大貫芳樹、五味一博、奥村 敏
    • 学会等名
      第63回歯科基礎医学会学術大会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] 咬合異常により惹起された慢性交感神経刺激状態による心機能障害に対する抗ヘルペス薬(ビダラビン)の予防効果2021

    • 著者名/発表者名
      早川佳男、大貫芳樹、吹田憲治、石川美佐緒、伊藤愛子、松尾一朗、清本賢一、角田通則、河原 博、奥村 敏
    • 学会等名
      第63回歯科基礎医学会学術大会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [学会発表] Porphylomonas gingivalis 由来LPSの慢性投与下における心疾患発症メカニズムの解明2021

    • 著者名/発表者名
      松尾一朗、吹田憲治、早川佳男、伊藤愛子、石川美佐緒、清本賢一、角田通則、大貫芳樹、五味一博、奥村 敏
    • 学会等名
      第63回歯科基礎医学会学術大会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書

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公開日: 2021-04-28   更新日: 2024-12-25  

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