| 研究課題/領域番号 |
21K17324
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分58040:法医学関連
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
川合 千裕 京都大学, 医学研究科, 助教 (40894754)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 法医病理学 / 頭部外傷 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究では、頭部外傷に続発する多臓器障害への好中球細胞外トラップの関与を解明することを目的とする。頭部外傷の予後規定因子の一つに肺など遠隔臓器に続発する多臓器障害がある。生体防御機構である好中球細胞外トラップ（以下 NETs）は頭部外傷の神経予後に関与し、外傷の重症度と血中発現量が相関する。一方で、NETsは敗血症や腫瘍性病変などで過剰に発現し、多臓器障害を引き起こす。しかし、これまでに頭部外傷に続発する多臓器障害の進展にこのNETsが関与しているかは明らかにされていない。本研究ではモデルマウスと分子病態学的な手法を用いてこの病態関連を解明する。
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| 研究実績の概要 |
本研究では、頭部外傷に続発する多臓器障害への好中球細胞外トラップ（以下 NETs）の関与を解明することを目的とする。頭部外傷の予後規定因子の一つに遠隔臓器に続発する多臓器障害がある。生体防御機構であるNETsは敗血症や腫瘍性病変などで過剰に発現し、多臓器障害を引き起こすことがしられている。しかしながら、これまでに頭部外傷に続発する多臓器障害の進展にこのNETsが関与しているかは明らかにされていない。
令和4年度は以下のことを明らかにした。①重症頭部外傷マウスモデルにおけるNETsの外傷局所での発生を遺伝子学的、免疫組織学的に確認した。しかしながら、NETs形成は限定的であり、血中のNETs形成マーカーの上昇は少量に留まっていた。当初の仮説と異なり、頭部でのNETｓ形成による諸臓器への影響を見出すことができなかった。②頭部外傷後には主に数時間後の急性期と3日後の二峰性に炎症などの臓器障害が発生することがわかった。特に肺や肝ではマクロファージの顕著な活性化が諸臓器での遺伝子発現解析にて確認された。一方で脳局所マクロファージであるミクログリア活性と相関はなかった。③網内系マクロファージを事前に除去したマウスでは頭部外傷後の予後が低下することがわかった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
令和4年度の研究計画では、傷部位局所でのNETsの形成を蛍光免疫染色や超微細構造学的解析により確認する予定であった。しかしながら、頭部外傷モデルマウスではNETsの形成は認められるものの発現量は乏しく、遠隔臓器障害への影響は限定的であった。そこで、ミクログリア・組織マクロファージ活性を起点とした多臓器連関メカニズムを解明すべく、研究工程を再構築する必要が生じたため。また、重症頭部外傷モデルを使用しているため、予想外のマウスの死亡により追加のモデル作製、観察期間を延長する必要が生じた。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は、頭部外傷後の多臓器連関メカニズムにマクロファージがどの程度関与しているのかを調べるため、マクロファージ除去の時期と頭部外傷の時期を変更し、生存率や炎症、諸臓器でのタンパク質やmRNA発現変化解析を進め、論文執筆を始める予定である。
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