腸内細菌叢由来代謝物質による寿命延伸効果の検証とメカニズム解明

• 研究課題/領域番号: 21K17643
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分59040:栄養学および健康科学関連
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 石井 千晴 慶應義塾大学, 政策・メディア研究科(藤沢), 研究員 (40866779)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2022年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2021年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 腸内細菌叢 / 代謝物質 / 寿命 / メタボローム

研究開始時の研究の概要

腸内には多種多様な細菌叢が生息しており、腸内細菌叢の構成や細菌叢が産生する代謝物質は、病気の発症や健康維持に関与している。腸内細菌叢の構成は加齢によって変化することが報告されていたが、我々の研究により、腸内細菌叢由来代謝物質の濃度が加齢によって変化し、さらにある腸内細菌叢由来代謝物質が、寿命延伸を促進する可能性があることが推測された。しかし、哺乳類でこの物質が寿命に与える影響や、その作用メカニズムは未解明である。本研究では、腸内細菌叢由来代謝物質が哺乳類の寿命に与える影響の検証と、メカニズムの解明を目指す。

研究実績の概要

腸内には多種多様な細菌が生息しており、腸内細菌叢から産生される代謝物質は、病気の発症や健康維持に関与することが報告されている。腸内細菌叢の構成や腸内・血中の代謝物質は加齢によって変化することが知られており、加齢によって腸内で変化する代謝物質の一部が線虫の寿命延伸に寄与することが本研究で明らかになった。しかし、そのメカニズムや、マウスやヒトなどの哺乳類でこの代謝物質が寿命に影響を与えるかは未解明であることから、本研究では、本代謝物質がもたらす線虫の寿命延長効果の分子基盤と、哺乳類の寿命に与える影響について評価を行うことを目的とした。
昨年度はこの代謝物質の生理作用を解析するために、一昨年度に引き続き、本代謝物質産生に関わる遺伝子を欠損した線虫を用いて寿命測定を行った。その結果、遺伝子欠損株の線虫の平均寿命は野生株の線虫に比べて長寿になる一方で、異なる飼育温度では逆に、欠損株の寿命は野生株に比べて短命となることが明らかになった。また、これらの寿命変化は欠損した遺伝子のレスキューにより消失した。この際、欠損株ではどちらの温度においても、標的の代謝経路上の代謝物質濃度が変化し、標的代謝物質が予想通り蓄積していることをメタボローム解析により確認した。さらに、欠損株および通常株に標的代謝物質を投与した線虫の遺伝子発現を、RNA-seqを用いて比較解析した結果、発現傾向が共通する遺伝子が数十遺伝子検出された。今後はこれらの遺伝子発現変動と寿命との関連について引き続き解析を行う。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

昨年度は、一昨年度に計画していた通り、遺伝子欠損株および野生株に標的代謝物質を投与した線虫の遺伝子発現を、RNA-seqにより解析した。その結果、寿命が延伸する条件で共通して遺伝子発現が上昇/抑制する遺伝子を複数検出することができた。一方で、野生株と欠損株の寿命比較実験においては、飼育温度によって寿命に与える影響が異なるという、新たな結果を得た。また、マウスに対する標的代謝物質の長期投与実験を計画通り完了した。そのため、研究はおおむね予定通りに遂行されている。

今後の研究の推進方策

本研究ではこれまでに、本代謝物質が線虫以外の生物種の寿命に与える影響を検証するため、マウス、ヒト正常二倍体繊維芽細胞、ショウジョウバエの3種の生物種について投与実験を行っており、引き続き継続する。一方で、線虫に対しては、飼育する温度帯によって本代謝物質が寿命に与える影響が異なるなど興味深い結果を得ている。そのため、今後は本代謝物質が線虫の寿命に影響を与えるメカニズムについて、RNA-seqの解析結果などを中心に研究を伸展させていく予定である。