| 研究課題/領域番号 |
21K17653
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分59040:栄養学および健康科学関連
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| 研究機関 | 久留米大学 |
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研究代表者 |
蓮澤 奈央 久留米大学, 医学部, 講師 (00837908)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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| キーワード | MASLD / MASH / VLDL / ATP / VNUT / メタボリックシンドローム / EPA / NASH / extracellular ATP / purinergic signaling / VLDL分泌 / 脂質代謝 / Quinacrine / HepG2 / プリンシグナル / 脂肪肝炎 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
Vesicularnucleotide transporter (VNUT)はATPの小胞性分泌を担うトランスポーターである。申請者は、肝細胞からVNUT依存的に開口放出され、炎症やインスリン抵抗性の原因となるだけでなく、肝細胞のVLDL分泌を促進することを明らかにしてきた。VNUT阻害薬であるクロドロン酸は脂肪肝炎所見を著しく改善した。VLDLはVNUT含有小胞に含まれていることから、VLDLとATPは共に分泌され炎症や脂肪蓄積を惹起していると考えられる。本研究では、この仮説を検証し、VNUT依存性ATP分泌が肝細胞のVLDL分泌及び脂質蓄積を制御するメカニズムを明らかにする。
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| 研究成果の概要 |
Vesicular nucleotide transporter (VNUT)はATP小胞分泌を担うトランスポーターである。申請者は、VNUTが肝臓の炎症と代謝制御に関わり、その阻害薬がVLDL分泌を抑制し、脂肪肝炎を改善することを報告してきた。本研究では、肝細胞のATP小胞分泌を分子レベルで解明し、肝脂肪蓄積とVLDL分泌過剰の悪循環にアプローチすることを目指した。研究期間を通し、肝細胞におけるCa2+、ブドウ糖、脂肪酸応答性ATP分泌を明らかにし、エイコサペンタエン酸の膜電位脱共役によるATP分泌阻害を報告した。さらにVNUTの阻害薬を特許出願し、脂肪肝炎、肝線維化の阻害作用を実証した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
代謝機能障害関連脂肪肝疾患（MASLD)および同脂肪肝炎(NASH)が引き起こすインスリン抵抗性は、様々な生活習慣病の合併を引き起こすメタボリックシンドロームの根本病態として注目されている。例えば動脈硬化の原因になる高LDLコレステロール血症は、肝臓におけるVLDLの合成及び分泌の亢進が原因となる。本研究では細胞内にエネルギー供給するATPがVNUTというトランスポーターを介して肝臓で細胞外に分泌されると、炎症とVLDL分泌を引き起こすメカニズムに着目し研究を行った。ATPの細胞外分泌を抑制する新たなVNUT阻害薬を発見し、そのMASLD・MASH抑制効果を証明し、特許を出願した。
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