WFS1欠損による糖尿病発症・タウ神経変性モデル開発と神経細胞死メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 21K17655
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分59040:栄養学および健康科学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター
• 研究代表者: 榊原 泰史 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 研究所 認知症先進医療開発センター, 研究員 (20734099)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: アルツハイマー病 / 神経変性 / タウ病理 / WFS1 / 糖尿病 / 青斑核 / マウスモデル / ノルアドレナリン / 食事介入

研究開始時の研究の概要

糖尿病の発症に関与するWFS1は、神経変性疾患であるウォルフラム症候群の原因遺伝子である。申請者はショウジョウバエを用いた実験から、WFS1の発現を抑制すると、アルツハイマー病(AD)関連タウタンパク質による神経変性が増悪化することを報告した。本研究では、WFS1の欠損により遺伝的に糖尿病を発症し、ADタウ病理の過程を再現する新規マウスモデルを確立し、全身でのWFS1の欠損がタウタンパク質により惹起される神経変性を増悪化する機序を調べる。

研究成果の概要

糖尿病など生活習慣病は、アルツハイマー病の発症を促進する重要な因子である。糖尿病を発症するウォルフラム症候群の原因遺伝子WFS1は、タウ病理に対する神経細胞の脆弱性に関与する。そこで本研究では、遺伝的に糖尿病を発症、かつタウ病理の過程を再現する新規マウスモデルを確立し、WFS1欠損により神経変性が増悪化する機序を解明することを目的とした。老化に伴うタウ病理を創出できたため、WFS1欠損によるタウ病理への影響を解析した。また、24ヶ月齢では膵β細胞脱落を認めるものの、高血糖症状は非常に緩やかであった。一方、加齢に伴う脳の老廃物排出システムへの関与というWFS1の新たな機能が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

末梢での糖代謝異常による病理形成への影響を併せて考慮することは、多因子疾患であるアルツハイマー病などの神経変性疾患の病態機序を明らかにする上で重要である。本研究のアプローチをさらに発展させ、より適切なモデル動物を確立することで、神経細胞が脆弱である遺伝的背景の下、代謝異常による脳病態の進展過程や病態機序を明らかにできると期待される。それにより、糖尿病など生活習慣病を併発している高齢の認知症患者の治療戦略を考える上で重要な知見を得ることができる。また、WFS1が、加齢や神経変性の過程において脳の老廃物排出に関わるという知見は、脳の老化から病態へ移行する機序を明らかにする手掛かりとなる。

研究成果

• [雑誌論文] Alzheimer’s Disease-Related Phospho-Tau181 Signals Are Localized to Demyelinated Axons of Parvalbumin-Positive GABAergic Interneurons in an App Knock-In Mouse Model of Amyloid-β Pathology (2023)
  • 著者名/発表者名: Hirota Yu、Sakakibara Yasufumi、Takei Kimi、Nishijima Risa、Sekiya Michiko、Iijima Koichi M.
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer's Disease 巻: 93 号: 3 ページ: 1065-1081
  • DOI: 10.3233/jad-230121
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role for μ-opioid receptor in antidepressant effects of δ-opioid receptor agonist KNT-127 (2023)
  • 著者名/発表者名: Moriya Yuki、Kasahara Yoshiyuki、Shimada Masafumi、Sakakibara Yasufumi、Fujii Hideaki、Nagase Hiroshi、Ide Soichiro、Ikeda Kazutaka、Hall F. Scott、Uhl George R.、Sora Ichiro
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 151 号: 3 ページ: 135-141
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2022.12.008
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Drosophila Toll-9 is induced by aging and neurodegeneration to modulate stress signaling and its deficiency exacerbates tau-mediated neurodegeneration (2023)
  • 著者名/発表者名: Sakakibara Yasufumi、Yamashiro Risa、Chikamatsu Sachie、Hirota Yu、Tsubokawa Yoko、Nishijima Risa、Takei Kimi、Sekiya Michiko、Iijima Koichi M.
  • 雑誌名: iScience 巻: 26 号: 2 ページ: 105968-105968
  • DOI: 10.1016/j.isci.2023.105968
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Distinct brain pathologies associated with Alzheimer’s disease biomarker-related phospho-tau 181 and phospho-tau 217 in <i>App</i> knock-in mouse models of amyloid-β amyloidosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirota Yu、Sakakibara Yasufumi、Ibaraki Kyoko、Takei Kimi、Iijima Koichi M、Sekiya Michiko
  • 雑誌名: Brain Communications 巻: 4 号: 6
  • DOI: 10.1093/braincomms/fcac286
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Widespread Reduced Density of Noradrenergic Locus Coeruleus Axons in the App Knock-In Mouse Model of Amyloid-β Amyloidosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasufumi Sakakibara、Yu Hirota、Kyoko Ibaraki、Kimi Takei、Sachie Chikamatsu、Yoko Tsubokawa、Takashi Saito、Takaomi C. Saido、Michiko Sekiya、Koichi M. Iijima
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer's Disease 巻: 82 号: 4 ページ: 1513-1530
  • DOI: 10.3233/jad-210385
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Mechanisms underlying reductions of serotonergic axon projections to the cortex in App knock-in mouse model of Aβ pathology (2024)
  • 著者名/発表者名: Sakakibara, Y., Hirota, Y., Ibaraki, K., Takei, K., Nishijima, R., Sekiya, M., Iijima, K.M.
  • 学会等名: AD/PD2024
  • 国際学会
• [学会発表] Alzheimer’s disease biomarker-related phospho-tau 181 signals localize to demyelinated axons of parvalbumin-positive GABAergic interneurons in App knock-in mouse models of amyloid-β amyloidosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Hirota, Y., Sakakibara, Y., Takei, K., Nishijima, R., Sekiya, M., Iijima, K.M.
  • 学会等名: IAGG Asia/Oceania Regional Congress 2023
  • 国際学会
• [学会発表] Alzheimer’s disease biomarker-related phospho-tau 181 signals localize to demyelinated axons of parvalbumin-positive GABAergic interneurons in App knock-in mouse (2023)
  • 著者名/発表者名: Hirota, Y., Sakakibara, Y., Takei, K., Nishijima, R., Iijima, K.M., Sekiya, M.
  • 学会等名: Alzheimer’s Association International Conference 2023 (AAIC 2023)
  • 国際学会
• [学会発表] Reduced density of serotonergic axons without prominent neuron loss or tau pathology in the dorsal raphe nucleus in App knock-in mouse models of amyloid-β pathology (2023)
  • 著者名/発表者名: Sakakibara, Y., Hirota, Y., Ibaraki, K., Takei, K., Nishijima, R., Sekiya, M., Iijima, K.M.
  • 学会等名: Alzheimer’s Association International Conference 2023 (AAIC 2023)
  • 国際学会
• [学会発表] Omics analysis of Alzheimer's disease stratified by the microglial polygenic effect (2023)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, M., Miyashita, A., Hirota, Y., Hara, N., Hasegawa, M., Sakakibara, Y., Sekiya, M., Saito, Y., Murayama, S., Iijima, K.M., Ikeuchi, T.
  • 学会等名: Alzheimer’s Association International Conference 2023 (AAIC 2023)
  • 国際学会
• [学会発表] アミロイドβ病理モデルマウスを用いたアルツハイマー病バイオマーカー関連リン酸化タウ181、217、231の脳内局在解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 廣田湧、榊原泰史、茨木京子、竹井喜美、西島里咲、飯島浩一、関谷倫子
  • 学会等名: 6NCリトリート（第31回 日本医学会総会）
• [学会発表] アルツハイマー病バイオマーカーリン酸化タウ181はパルブアルブミン陽性介在ニューロンの有髄軸索に局在する (2023)
  • 著者名/発表者名: 廣田湧、榊原泰史、竹井喜美、西島里咲、関谷倫子、飯島浩一
  • 学会等名: 第46回日本神経科学大会
• [学会発表] アルツハイマー病のプレクリニカル期を検出する血液バイオマーカーリン酸化タウの脳内局在解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 廣田湧、榊原泰史、竹井喜美、西島里咲、飯島浩一、関谷倫子
  • 学会等名: 第8回NCGGサマーリサーチセミナー
• [学会発表] 脳内のAβ病理を反映する血液・髄液バイオマーカーリン酸化タウの脳内局在解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 廣田湧、榊原泰史、茨木京子、竹井喜美、西島里咲、飯島浩一、関谷倫子
  • 学会等名: 第42回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] アミロイド病理モデルマウスにおける縫線核セロトニン作動性神経の変性機序の解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 榊原泰史、廣田湧、茨木京子、竹井喜美、西島里咲、関谷倫子、飯島浩一
  • 学会等名: 第42回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] The delta opioid receptor activation and low mu opioid receptors expression interact to reduce depressive-like behavior (2023)
  • 著者名/発表者名: Moriya, Y., Kasahara, Y., Shimada, M., Sakakibara, Y., Fujii, H., Nagase, H., Ide, S., Ikeda, K., Hall, F.S., Uhl, G.R., Sora, I.
  • 学会等名: 34th CINP World Congress of Neuropsychopharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] Additive effects of delta opioid receptor activation and mu opioid receptor knockout in reducing hopelessness (2023)
  • 著者名/発表者名: Moriya, Y., Kasahara, Y., Shimada, M., Sakakibara, Y., Fujii, H., Nagase, H., Ide, S., Ikeda, K., Hall, F.S., Uhl, G.R., Sora, I.
  • 学会等名: 8th Congress of Asian College of Neuropsychopharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] δオピオイド受容体作動薬の抗うつ作用におけるμオピオイド受容体の役割. (2023)
  • 著者名/発表者名: 森屋由紀、笠原好之、嶋田政史、榊原泰史、藤井秀明、長瀬博、井手聡一郎、池田和隆、F.S. Hall、G.R. Uhl、曽良一郎
  • 学会等名: 第46回日本神経科学大会
• [学会発表] δオピオイド受容体作動薬KNT-127の抗うつ作用におけるμオピオイド受容体の役割 (2023)
  • 著者名/発表者名: 森屋由紀、笠原好之、嶋田政史、榊原泰史、藤井秀明、長瀬博、井手聡一郎、池田和隆、F.S. Hall、G.R. Uhl、曽良一郎
  • 学会等名: 第42回鎮痛薬・オピオイドペプチドシンポジウム
• [学会発表] μオピオイド受容体欠損マウスにおけるδオピオイド受容体作動薬の相加効果による絶望感軽減の雌雄差 (2023)
  • 著者名/発表者名: 森屋由紀、笠原好之、嶋田政史、榊原泰史、藤井秀明、長瀬博、井手聡一郎、池田和隆、F.S. Hall、G.R. Uhl、曽良一郎
  • 学会等名: 第53回日本神経精神薬理学会年会
• [学会発表] Biomarker-related phosphor-tau 181 signals localize to axons of myelinated neurons but not unmyelinated neurons in App knock-in mouse (2023)
  • 著者名/発表者名: Hirota, Y., Sakakibara, Y., Ibaraki, K., Takei, K., Nishijima, R., Takei, K., Sekiya, M., Iijima, K.M.
  • 学会等名: AD/PD 2023
  • 国際学会
• [学会発表] Toll-like receptor exerts neuroprotection through p38 MAPK/SAPK in Drosophila model of tauopathy (2023)
  • 著者名/発表者名: Sakakibara, Y., Yamashiro, R., Chikamatsu, S., Tsubokawa, Y., Nishijima, R., Takei, K., Sekiya, M., Iijima, K.M.
  • 学会等名: AD/PD 2023
  • 国際学会
• [学会発表] Reduced density of cholinergic fibers in App knock-in mouse models of Aβ amyloidosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirota, Y., Sakakibara, Y., Ibaraki, K., Takei, K., Nishijima, R., Iijima, K.M., Sekiya, M.
  • 学会等名: Alzheimer’s Association International Conference 2022 (AAIC 2022)
  • 国際学会
• [学会発表] A Drosophila ortholog of Toll-like receptors modulates c-Jun N-terminal kinase and p38 MAPK signaling and protects against tau-mediated neurodegeneration independent of innate immune response (2022)
  • 著者名/発表者名: Sakakibara, Y., Yamashiro, R., Chikamatsu, S., Tsubokawa, Y., Nishijima, R., Takei, K., Sekiya, M., Iijima, K.M.
  • 学会等名: Alzheimer’s Association International Conference 2022 (AAIC 2022)
  • 国際学会
• [学会発表] A role for the mu opioid receptor in the antidepressant effects of a delta opioid receptor agonist KNT-127 (2022)
  • 著者名/発表者名: Moriya, Y., Kasahara, Y., Shimada, M., Sakakibara, Y., Fujii, H., Nagase, H., Ide, S., Ikeda, K., Hall, F.S., Uhl, G.R., Sora, I.
  • 学会等名: 33rd CINP World Congress of Neuropsychopharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] Aβ病理を呈するAppノックインマウスにおけるコリン作動性神経軸索の変性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 廣田湧、榊原泰史、茨木京子、竹井喜美、西島里咲、飯島浩一、関谷倫子
  • 学会等名: 第41回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] ウォルフラム症候群の原因遺伝子WFS1の欠損が加齢性脳病理に及ぼす影響の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 榊原泰史、廣田湧、茨木京子、竹井喜美、西島里咲、田部勝也、谷澤幸生、関谷倫子、飯島浩一
  • 学会等名: 第41回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] Aβ病理モデルマウスを用いたアルツハイマー病血液バイオマーカーリン酸化タウ181，217，231の脳内局在解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 廣田湧、榊原泰史、茨木京子、竹井喜美、飯島浩一、関谷倫子
  • 学会等名: 第45回日本神経科学大会
• [学会発表] ショウジョウバエToll受容体9は自然免疫応答には影響を与えずJNK シグナル伝達経路を調節し神経保護作用を発揮する (2022)
  • 著者名/発表者名: 山城梨沙、榊原泰史、近松幸枝、坪川陽子、西島里咲、竹井喜美、関谷倫子、飯島浩一
  • 学会等名: 第86回日本生化学会中部支部例会
• [学会発表] Cognitive function and brain pathology in mice with a heterozygous deficiency in ABCC9/SUR2, a gene associated with hippocampal sclerosis of aging (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasufumi Sakakibara, Yu Hirota, Sachie Chikamatsu, Kyoko Ibaraki, Kimi Takei, Ming Zhou, Hiroshi Abe, Michiko Sekiya, Koichi M. Iijima
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference (AAIC 2021)
  • 国際学会
• [学会発表] Localization of AD biomarker phospho-tau proteins in the brains of App knock-in mouse model of Aβ amyloidosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Yu Hirota, Yasufumi Sakakibara, Kyoko Ibaraki, Kimi Takei, Koichi M. Iijima, Michiko Sekiya
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference (AAIC 2021)
  • 国際学会
• [学会発表] 加齢性海馬硬化症関連遺伝子ABCC9のヘテロ欠損マウスにおける認知機能と脳病理の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 榊原泰史、廣田湧、近松幸枝、茨木京子、竹井喜美、周明、阿部寛、関谷倫子、飯島浩一
  • 学会等名: 第40回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] AppノックインマウスにおけるADバイオマーカー関連リン酸化タウの脳内局在解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 廣田湧、榊原泰史、茨木京子、竹井喜美、飯島浩一、関谷倫子
  • 学会等名: 第40回日本認知症学会学術集会
• [備考] 国立長寿医療研究センター研究所 プレスリリース（２０２３年１月１７日）
  • URL: https://www.ncgg.go.jp/ri/report/20230117.html
• [備考] 国立長寿医療研究センター研究所 プレスリリース（２０２２年１１月７日）
  • URL: https://www.ncgg.go.jp/ri/report/20221107.html
• [備考] 国立長寿医療研究センター研究所 ニュース＆トピックス（２０２１年８月１０日）
  • URL: https://www.ncgg.go.jp/ri/news/20210811.html