ドコサヘキサエン酸による脳血管特異的収縮抑制効果の機序に関わる分子基盤の構築

• 研究課題/領域番号: 21K17666
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分59040:栄養学および健康科学関連
• 研究機関: 東邦大学
• 研究代表者: 吉岡 健人 東邦大学, 薬学部, 講師 (50758232)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: ドコサヘキサエン酸 (DHA) / K channel / ストア作動性カルシウムチャネル (SOCC) / DHA / 脳動脈 / 血管平滑筋 / ドコサヘキサエン酸 / 脳血管

研究開始時の研究の概要

魚油に豊富に含有されるn-3系多価不飽和脂肪酸であるドコサヘキサエン酸 (DHA) やエイコサペンタエン酸(EPA) はその長期的摂取が循環器疾患に対し保護効果を持つことが疫学的に知られている。本研究は、申請者らが新たに可能性を見出した『脳血管特異的に存在するDHAの血管収縮抑制作用』を検証し、その背後に存在する分子基盤を、薬理学、生化学、分子生物学等の多角的なアプローチによって解明することを目的としている。これにより、n-3系多価不飽和脂肪酸摂取の脳血管疾患予防効果に対する新たな科学的根拠を提示することが可能となる。

研究実績の概要

ブタ脳血管特異的なドコサヘキサエン酸 (DHA) による収縮反応抑制機序を解明すべく以下の検討を行った。一昨年度はDHAの有するTP受容体拮抗作用がブタ脳底動脈でも再現されることと、それに加えて冠動脈では見られないものの脳底動脈ではさらなる収縮抑制作用があることを見出していた。前年度までの検討で、DHAがBKチャネルの開口を介した収縮反応の抑制を行っている可能性は否定されたが、今年度はさらに他のカリウムチャネルがDHAによる収縮抑制に関与するかどうかを検討した。その結果、DHAはテトラエチルアンモニウム (TEA) によって、引き起こされた脳底動脈の収縮反応を強力に抑制し、Ba+によって引き起こされた収縮反応は抑制しないことが見出された。このことはDHAがTEA感受性のカリウムチャネルではなくBa+感受性のカリウムチャネルを開口することによって膜電位を過分極させ、電位依存性のCa2+チャネルを閉口させることで脳底動脈の収縮反応を抑制する可能性を示唆している。これについては、今後詳細に検討していく予定である。
一方、DHAの新たなターゲットとしてストア作動性カルシウムチャネル (SOCC) に対する抑制作用を見出した。先行してストア作動性カルシウムチャネルによる収縮反応が比較的観察しやすいモルモット胃底平滑筋を用いて検討したところ、DHAはSOCCの活性化を介した胃底平滑筋の収縮反応を抑制することを見出した。また、細胞を用いた検討ではDHAがSOCCを介したCa2+流入を抑制することを明らかにし、胃底平滑筋の収縮反応の抑制がSOCCからのCa2+の流入の抑制によるものだと考えられた。この結果は現在、国際紙に投稿中である。

研究成果

• [雑誌論文] Pharmacological Studies on the Ca²⁺ Influx Pathways in Platelet-Activating Factor (PAF)-Induced Mouse Urinary Bladder Smooth Muscle Contraction (2023)
  • 著者名/発表者名: Liu Ge、Obara Keisuke、Yoshioka Kento、Tanaka Yoshio
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 46 号: 7 ページ: 997-1003
  • DOI: 10.1248/bpb.b22-00923
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2023-07-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pharmacological study on the enhancing effects of U46619 on guinea pig urinary bladder smooth muscle contraction induced by acetylcholine and α,β-methylene ATP and the possible involvement of protein kinase C (2023)
  • 著者名/発表者名: Ou Guanghan、Komura Akane、Hojo Misaki、Kato Rina、Ikeda Masahiro、Fujisawa Miki、Xu Keyue、Yoshioka Kento、Obara Keisuke、Tanaka Yoshio
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 153 号: 3 ページ: 119-129
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2023.08.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Platelet-activating factor (PAF) enhances guinea pig detrusor smooth muscle contractile activities by stimulating voltage-dependent Ca2+ channels and store-operated Ca2+ channels (2023)
  • 著者名/発表者名: Obara Keisuke、Kaneko Mizuki、Yamashita Mio、Liu Ge、Yoshioka Kento、Tanaka Yoshio
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 152 号: 2 ページ: 123-127
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2023.04.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Docosahexaenoic Acid Selectively Suppresses U46619- and PGF_2α-Induced Contractions in Guinea Pig Tracheal Smooth Muscles (2022)
  • 著者名/発表者名: Obara Keisuke、Inaba Rikako、Kawakita Mirai、De Dios Regadera Montserrat、Uetake Tomomi、Murata Azusa、Nishioka Nanako、Kuroki Kota、Yoshioka Kento、Tanaka Yoshio
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 45 号: 2 ページ: 240-244
  • DOI: 10.1248/bpb.b21-00905
  • NAID: 130008150259
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2022-02-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Docosahexaenoic acid and eicosapentaenoic acid strongly inhibit prostanoid TP receptor‐dependent contractions of guinea pig gastric fundus smooth muscle (2022)
  • 著者名/発表者名: Xu K, Shimizu M, Murai C, Fujisawa M, Ito D, Saitoh N, Nakagome Y, Yamashita M, Murata A, Oikawa S, Ou G, Yoshioka K, Obara K, Tanaka Y
  • 雑誌名: Pharmacology Research & Perspectives 巻: 10 号: 3
  • DOI: 10.1002/prp2.952
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Eicosapentaenoic acid (EPA)-induced inhibitory effects on porcine coronary and cerebral arteries involve inhibition of prostanoid TP receptors (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka K, Obara K, Oikawa S, Uemura K, Yamaguchi A, Fujisawa K, Hanazawa H, Fujiwara M, Endoh T, Suzuki T, De Dios Regadera M, Ito D, Ou G, Xu K, Tanaka Y
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 12829-12829
  • DOI: 10.1038/s41598-022-16917-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Platelet-activating factor (PAF) strongly enhances contractile mechanical activities in guinea pig and mouse urinary bladder (2022)
  • 著者名/発表者名: Liu Ge、Kaneko Mizuki、Yoshioka Kento、Obara Keisuke、Tanaka Yoshio
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 2783-2783
  • DOI: 10.1038/s41598-022-06535-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prostanoid TP receptor stimulation enhances contractile activities in guinea pig urinary bladder smooth muscle through activation of Ca2+ entry channels: Potential targets in the treatment of urinary bladder contractile dysfunction (2021)
  • 著者名/発表者名: Ou Guanghan、Fujisawa Miki、Yashiro Ayano、Xu Keyue、Yoshioka Kento、Obara Keisuke、Tanaka Yoshio
  • 雑誌名: Life Sciences 巻: 287 ページ: 120130-120130
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2021.120130
  • 査読あり
• [雑誌論文] Docosahexaenoic acid inhibits U46619- and prostaglandin F2α-induced pig coronary and basilar artery contractions by inhibiting prostanoid TP receptors (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka Kento、Obara Keisuke、Oikawa Shunya、Uemura Kohei、Yamaguchi Akina、Fujisawa Kazuki、 Hanazawa Hitomi、Fujiwara Miki、Endoh Taison、Suzuki Taichi、De Dios Regadera Montserrat、Ito Daichi、Ou Guanghan、Xu Keyue、Tanaka Yoshio
  • 雑誌名: European Journal of Pharmacology 巻: 908 ページ: 174371-174371
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2021.174371
  • 査読あり
• [学会発表] 冠動脈、脳底動脈の収縮反応に対するエイコサペンタエン酸（EPA）の抑制効果の機序－プロスタノイドTP受容体での拮抗作用の可能性－ (2024)
  • 著者名/発表者名: 吉岡健人、小原圭将、追川俊也、上村洸平、山口明奈、藤澤和輝、花澤瞳、藤原実貴、遠藤太尊、鈴木太智、De Dios Regadera Montserrat、伊藤大地、斎藤昂、中込佑尚、山下冬馬、木口真由、齊藤祐花、仲尾友里、宮路陽南子、欧光瀚、徐可悦、田中芳夫
  • 学会等名: 日本薬学会第144年会
• [学会発表] エイコサペンタエン酸 (EPA) はU46619、プロスタグランジン (PG) F2αによるプロスタノイドTP受容体を介したブタ冠動脈、脳底動脈の収縮反応を抑制する. (2023)
  • 著者名/発表者名: 吉岡健人、小原圭将、追川俊也、上村洸平、山口明奈、藤澤和輝、花澤瞳、藤原実貴、遠藤太尊、鈴木太智、De Dios Regadera Montserrat、伊藤大地、斎藤昂、中込佑尚、山下冬馬、木口真由、齊藤祐花、仲尾友里、宮路陽南子、欧光瀚、徐可悦、田中芳夫
  • 学会等名: 第65回日本平滑筋学会総会
• [学会発表] ブタ脳底動脈および冠動脈の収縮反応に対するエイコサペンタエン酸 (EPA) による抑制効果. (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉岡健人、 小原圭将、 追川俊也、上村洸平、 山口明奈、 藤澤和輝、 花澤瞳、 藤原実貴、 遠藤太尊、 鈴木太智、 De Dios Regadera Montserrat、 伊藤大地、 斎藤昂、 中込佑尚、 山下冬馬、 木口真由、 齊藤祐花、 仲尾友里、 宮路陽南子、 欧光瀚、 徐可悦、 田中芳夫
  • 学会等名: 第96回 日本薬理学会年会
• [学会発表] ドコサヘキサエン酸（DHA）はプロスタノイドTP受容体を介したモルモット気管平滑筋の収縮反応を選択的に抑制する. (2022)
  • 著者名/発表者名: 小原圭将、 稲葉理花子、 川北美礼、 De Dios Regadera Montserrat、 植竹智美、 村田梓、 西岡菜々子、 黒木孝太、 追川俊哉、 吉岡健人、 田中芳夫
  • 学会等名: 第96回日本薬理学会年会
• [学会発表] モルモット膀胱平滑筋の基礎張力及び自発性収縮活動に対する血小板活性化因子（PAF）の効果の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 金子瑞季、 山田奈々、 劉鴿、 吉岡健人、 小原圭将、 田中 芳夫
  • 学会等名: 第146回日本薬理学会関東部会
• [学会発表] ブタ冠動脈及び脳底動脈におけるTP受容体を介した収縮反応をドコサヘキサエン酸 (DHA) は強力に抑制する. (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉岡健人、小原圭将、追川俊也、上村洸平、山口明奈、藤澤和輝、花澤瞳、欧光瀚、徐可悦、田中芳夫
  • 学会等名: 第95回日本薬理学会年会
• [学会発表] ドコサヘキサエン酸 （DHA）はプロスタノイドTP受容体の抑制を介してU46619、プロスタグランジン（PG）F2αによるブタ冠動脈、脳底動脈の収縮を抑制する. (2021)
  • 著者名/発表者名: 吉岡健人、小原圭将、追川俊也、上村洸平、山口明奈、藤澤和輝、花澤瞳、欧光瀚、徐可悦、田中芳夫
  • 学会等名: 第144回日本薬理学会関東部会
• [学会発表] プロスタノイド及びプロスタノイド誘導体によるモルモット胃底平滑筋の収縮反応に対するn-3系多価不飽和脂肪酸（PUFA）の抑制効果. (2021)
  • 著者名/発表者名: 徐可悦、清水美幸、村井千佳、藤澤美樹、欧光瀚、吉岡健人、小原圭将、田中芳夫
  • 学会等名: 第63回日本平滑筋学会総会
• [学会発表] プロスタノイドによる膀胱平滑筋の基礎張力及び自発性収縮活動の増加はTP受容体の刺激とCa2+チャネルの活性化が関与する (2021)
  • 著者名/発表者名: 欧光瀚、藤澤実樹、矢代彩乃、徐可悦、吉岡健人、小原圭将、田中芳夫
  • 学会等名: 第63回日本平滑筋学会総会
• [学会発表] モルモット胃底平滑筋のプロスタノイド類による収縮反応に対するドコサヘキサエン酸 (DHA)、エイコサペンタエン酸 (EPA) の抑制効果. (2021)
  • 著者名/発表者名: 徐可悦、清水美幸、村井千佳、藤澤美樹、欧光瀚、吉岡健人、小原圭将、田中芳夫
  • 学会等名: 第65回 日本薬学会 関東支部大会
• [学会発表] プロスタノイドTP受容体の刺激はCa2+チャネルの活性化を介してモルモット膀胱平滑筋の収縮活動を増強する. (2021)
  • 著者名/発表者名: 欧光瀚、藤澤実樹、矢代彩乃、徐可悦、吉岡健人、小原圭将、田中芳夫
  • 学会等名: 第65回 日本薬学会 関東支部大会
• [備考] DHA及びEPAが プロスタノイドによる胃の収縮反応を強力かつ即時的に抑制することを発見
  • URL: https://www.toho-u.ac.jp/press/2022_index/20220510-1203.html
• [備考] エイコサペンタエン酸（EPA）が循環器系疾患を予防するメカニズムの一端を解明
  • URL: https://www.toho-u.ac.jp/press/2022_index/20220816-1223.html