骨格筋幹細胞間コミュニケーションを司る分子を応用した筋再生治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 21K17679
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分59040:栄養学および健康科学関連
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 藤田 諒 筑波大学, 医学医療系, 助教 (60770435)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2022年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2021年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: 骨格筋幹細胞 / 幹細胞不均質性 / 筋再生 / 筋ジストロフィー / MyoDノックインマウス / サルコペニア / 骨格筋 / 幹細胞不均一性 / Dusp13 / Dusp27 / 遺伝性筋疾患 / 遺伝子組換えマウス / ヘテロジェネイティ

研究開始時の研究の概要

生体内で唯一骨格筋線維を再生できる骨格筋幹細胞はサルコペニアや筋ジストロフィーなどの筋疾患への細胞治療が高く期待されている。骨格筋幹細胞は人間社会と同じように非常にヘテロな細胞の集まりであり、一つ一つの細胞に特性があると考えられている。しかし、それぞれの細胞同士がどのように相互作用しながら、我々の生体内で適切な筋再生・形成を担っているのかは明らかとなっていない。本研究では骨格筋幹細胞集団のそれぞれの細胞の持つ特性や細胞同士の相互作用を明らかにすることで、より効率的な筋再生治療の開発を目指す。

研究成果の概要

骨格筋幹細胞は生体内で唯一骨格筋線維を再生できる幹細胞であることからサルコペニアや筋ジストロフィー等の筋疾患への再生治療が高く期待されている。本研究では、細胞不均質性 (ヘテロジェネイティ) をキーワードに骨格筋幹細胞の幹細胞性維持に重要な分子を明らかにし、より生体内に近い、高い再生能 (増殖能、分化能) を保持した骨格筋幹細胞の維持方法の確立を目指す。研究期間内に、骨格筋幹細胞のヘテロジェネイティを可視化するMyoDノックインマウスを作成し、未分化集団と活性化集団を識別することに成功した。またこのマウスの解析から、特定の細胞集団で活性化し、骨格筋幹細胞の不均質性を担う分子を発見した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、骨格筋幹細胞の多様性とその分子基盤を解明することを目的とした。骨格筋幹細胞は、骨格筋の再生に不可欠な細胞であり、その幹細胞性を維持しつつ効率的に増殖させることが求められている。本研究では、遺伝子改変マウス（MyoDノックインマウス）を作成し、骨格筋幹細胞の未分化集団と活性化集団の違いを解析する手法を開発した。この研究開発により、特定の遺伝子が幹細胞の未分化維持や活性化に関与していることが明らかになり、本研究成果は加齢や遺伝性疾患による筋肉の減少（サルコペニアや筋ジストロフィー）に対する新しい治療法の開発に繋がる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Generation of a MyoD knock-in reporter mouse line to study muscle stem cell dynamics and heterogeneity (2023)
  • 著者名/発表者名: Fujita Ryo、Mizuno Seiya、Sadahiro Taketaro、Hayashi Takuto、Sugasawa Takehito、Sugiyama Fumihiro、Ono Yusuke、Takahashi Satoru、Ieda Masaki
  • 雑誌名: iScience 巻: 26 号: 5 ページ: 106592-106592
  • DOI: 10.1016/j.isci.2023.106592
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Large Maf transcription factor family is a major regulator of fast type IIb myofiber determination (2023)
  • 著者名/発表者名: Sadaki Shunya、Fujita Ryo、Hayashi Takuto、Nakamura Ayano、Okamura Yui、Fuseya Sayaka、Hamada Michito、Warabi Eiji、Kuno Akihiro、Ishii Akiko、Muratani Masafumi、Okada Risa、Shiba Dai、Kudo Takashi、Takeda Shin’ichi、Takahashi Satoru
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 42 号: 4 ページ: 112289-112289
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112289
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The mitochondrial protein OPA1 regulates the quiescent state of adult muscle stem cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Baker Nicole、Wade Steven、Triolo Matthew、Girgis John、Chwastek Damian、Larrigan Sarah、Feige Peter、Fujita Ryo、Crist Colin、Rudnicki Michael A.、Burelle Yan、Khacho Mireille
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 29 号: 9 ページ: 1315-1332.e9
  • DOI: 10.1016/j.stem.2022.07.010
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Role of muscle stem cells in sarcopenia (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujita Ryo
  • 雑誌名: Sarcopenia: Molecular Mechanism and Treatment Strategies 巻: - ページ: 109-138
  • DOI: 10.1016/b978-0-12-822146-4.00009-0
  • 国際共著
• [学会発表] サルコペニア克服に向けた骨格筋線維タイプ制御機構の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 藤田 諒; 定木 駿弥; 林 卓杜; 辻 諒介; 工藤 崇; 高橋 智
  • 学会等名: 第10回 日本サルコペニア・フレイル学会大会/
  • 招待講演
• [学会発表] MyoD ノックインマウスによる骨格筋幹細胞の運命制御機構の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 藤田諒
  • 学会等名: 第9回日本筋学会学術集会
• [学会発表] これであなたもネズミのように走れる!? 肉質制御機構の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 藤田諒
  • 学会等名: The 153rd Scienc-ome
  • 招待講演
• [学会発表] Large Maf transcription factor family is a major regulator of fast type IIb myofiber determination (2023)
  • 著者名/発表者名: Fujita Ryo; Sadaki Shunya; Takahashi Satoru
  • 学会等名: 1st Symposium on "Skeletal muscle cells in Growth and Disease"
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 速筋線維の形成に不可欠な新規制御因子である大Maf転写因子の機能解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 定木駿弥; 藤田 諒; 林 卓杜; 中村 綾乃; 岡村 結; 布施谷 清香; 濱田 理人; 蕨 栄治; 久野 朗広; 村谷匡史; 岡田 理沙;芝 大; 工藤 崇;高橋 智
  • 学会等名: 日本分子生物学会年会
• [学会発表] Lunar Gravity Prevents Skeletal Muscle Atrophy, But Not Muscle Fiber Type Transition (2022)
  • 著者名/発表者名: HAYASHI, Takuto;Fujita, Ryo;Okada, Risa;Hamada, Michito;Suzuki, Riku;Fuseya, Sayaka;Leckey, James;Kanai, Maho;Inoue, Yuri;Sadaki, Shunya;Nakamura, Ayano;Okamura, Yui;Abe, Chikara;Morita, Hironobu;Muratani, Masafumi;Kudo, Takashi;Shiba, Dai;Takahashi, Satoru
  • 学会等名: 15th Annual Wernher von Braun Memorial Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] 大Maf転写因子は速筋線維を制御する主要な因子である (2022)
  • 著者名/発表者名: 定木駿弥;藤田, 諒;林卓杜;中村綾乃;岡村結;布施谷清香;濱田理人;蕨栄治;久野朗広;村谷匡史;岡田理沙;芝大;工藤崇;高橋, 智
  • 学会等名: 第8回日本筋学会学術集会
• [学会発表] 新規遺伝子改変マウスによる骨格筋幹細胞の運命制御機構の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 藤田諒、水野聖哉、貞廣威太郎、杉山文博、高橋智、家田真樹
  • 学会等名: 第7回日本筋学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 宇宙環境を用いた骨格筋重力応答の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高橋智、工藤崇、林卓杜、藤田諒
  • 学会等名: 第7回日本筋学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Direct In Vivo Reprogramming of Fibroblasts into Cardiomyocytes as a Therapeutic Strategy for Heart Failure (2021)
  • 著者名/発表者名: Taketaro Sadahiro, Yu Yamada, Fujita Ryo, Yuto Abe, Tatsuya Akiyama, Masaki Ieda
  • 学会等名: ISSCR/JSRM 2021 Tokyo International Symposium
  • 国際学会
• [図書] 医学のあゆみ(骨格筋幹細胞の幹細胞性維持機構-休止期維持メカニズムを中心に-) (2023)
  • 著者名/発表者名: 藤田諒
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [備考] 第9回日本筋学会学術集会 Young Investigator's Award 最優秀賞
  • URL: https://www.md.tsukuba.ac.jp/tmrc/news/20230824/
• [備考] 筋肉を速筋タイプにする転写因子を同定 - 加齢や病気で低下した筋機能の改善方法開発に期待-
  • URL: https://www.tsukuba.ac.jp/journal/medicine-health/20230324143000.html