放射線誘発組織障害に対する組織修復幹細胞の治癒効果と分泌小胞の関与

• 研究課題/領域番号: 21K17887
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分63020:放射線影響関連
• 研究機関: 弘前大学
• 研究代表者: 山口 平 弘前大学, 保健学研究科, 助教 (00782822)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 急性放射線症候群 / 細胞外小胞 / マイクロRNA / 緊急被ばく医療 / 被ばく個体救命 / 致死線量放射線 / 放射線誘発組織障害 / TPO受容体作動薬 / 個体救命 / 組織修復幹細胞

研究開始時の研究の概要

間葉系組織内に存在するMuse細胞は、自己複製能や多分化能に加えて腫瘍形成能を示さない多能性の組織修復幹細胞であり、幅広い疾患に対する細胞治療ソースとして注目されている。特に、傷害部位に遊走・生着し、環境に合わせた自発的分化により組織の修復と機能回復を担うことから、放射線被ばくによる急性放射線症候群、さらにはそれに起因する組織障害や機能不全に対する治癒効果が考えられるものの、Muse細胞の放射線応答や分泌小胞の特性、放射線誘発組織障害軽減作用等に関する報告は未だない。本研究では、放射線誘発組織障害に対するMuse細胞の致死回避や治癒・軽減効果と細胞から分泌される小胞の関与を検討する。

研究実績の概要

本研究では、放射線防護/緩和剤を処置した重度急性放射線症候群発症モデルマウスを用いて、放射線誘発組織障害修復に対するMuse細胞または分泌される細胞外小胞の機能との関連性を検討する。さらに、被ばく個体に対してそれらを施すことによって、被ばく個体の致死回避が可能かどうかを検証する。アミフォスチン（AMF）やロミプロスチム（RP）、その溶媒として生理食塩水（NSS）を致死線量放射線全身ばく露（TBI）マウスへ被ばく前後で投与し、その生存個体の血清から被ばく後経時的に細胞外小胞を回収した。RP投与したTBI個体（TBI＋RPマウス）の脾臓では被ばく後経時的に間葉系間質・幹細胞の増加が認められた。TBI＋RPマウスから一週間毎に細胞外小胞を回収し、別のTBI個体へ投与を行ったところ、いずれの回収日においても高い救命効果が認められた。その他、non-TBI+NSS、non-TBI+RP、TBI＋NSS、およびAMF＋TBIマウスから回収した細胞外小胞では救命効果はなかった。TBI＋RPマウス由来の細胞外小胞とTBI＋NSS由来の細胞外小胞の内在分子を調べたところ、救命効果を示す細胞外小胞にはmiR-144-5pが、救命効果を示さない細胞外小胞にはmiR-6354が特異的に含まれていた。また、miR-144-5pの由来臓器を調べると脾臓や肺における発現が最も高く、救命効果を示す細胞外小胞およびその内在分子miR-144-5pがこれら臓器から放出されている可能性が高い。miR-144-5pの標的遺伝子を用いたKEGGパスウェイ解析ではHippo signal pathwayが、Gene Ontology解析では細胞死促進に関するGo termが候補に挙がり、本研究におけるmiR-144-5pも細胞死誘導に関与する遺伝子群を標的とすることで放射線障害の軽減に寄与している可能性が考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] The Acute Radiation Syndrome-Mitigator Romiplostim and Secreted Extracellular Vesicles Improved Survival in Mice Acutely Exposed to Myelosuppressive Doses of Ionizing Radiation (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Masaru、Kashiwakura Ikuo
  • 雑誌名: Biomolecules 巻: 13 号: 5 ページ: 837-837
  • DOI: 10.3390/biom13050837
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prediction of hub genes and key pathways associated with the radiation response of human hematopoietic stem/progenitor cells using integrated bioinformatics methods (2023)
  • 著者名/発表者名: Sato Yoshiaki、Yoshino Hironori、Ishikawa Junya、Monzen Satoru、Yamaguchi Masaru、Kashiwakura Ikuo
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1038/s41598-023-37981-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immune status of people living in the Tande-Tande sub-village (Indonesia), an area with high indoor radon concentration (2023)
  • 著者名/発表者名: Purnami Sofiati、Ramadhani Dwi、Oktariyani Tiara Andalya、Suvifan Viria Agesti、Tetriana Devita、Sugoro Irawan、Rahajeng Nastiti、Wanandi Septelia Inawati、Wibowo Heri、Yamaguchi Masaru、Kashiwakura Ikuo、Syaifudin Mukh、Widowati Retno
  • 雑誌名: Radiation and Environmental Biophysics 巻: 62 号: 4 ページ: 449-463
  • DOI: 10.1007/s00411-023-01047-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Oxidative Modification Status of Human Serum Albumin Caused by Chronic Low-Dose Radiation Exposure in Mamuju, Sulawesi, Indonesia (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Masaru、Tatara Yota、Nugraha Eka Djatnika、Tamakuma Yuki、Sato Yoshiaki、Miura Tomisato、Hosoda Masahiro、Yoshinaga Shinji、Syaifudin Mukh、Tokonami Shinji、Kashiwakura Ikuo
  • 雑誌名: Antioxidants 巻: 11 号: 12 ページ: 2384-2384
  • DOI: 10.3390/antiox11122384
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Serum Proteomic and Oxidative Modification Profiling in Mice Exposed to Total Body X-Irradiation (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Masaru、Tatara Yota、Nugraha Eka Djatnika、Sato Yoshiaki、Miura Tomisato、Hosoda Masahiro、Syaifudin Mukh、Tokonami Shinji、Kashiwakura Ikuo
  • 雑誌名: Antioxidants 巻: 11 号: 9 ページ: 1710-1710
  • DOI: 10.3390/antiox11091710
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Detection of biological responses to low-dose radiation in humans (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Masaru、Tatara Yota、Nugraha Eka Djatnika、Ramadhani Dwi、Tamakuma Yuki、Sato Yoshiaki、Miura Tomisato、Hosoda Masahiro、Yoshinaga Shinji、Syaifudin Mukh、Kashiwakura Ikuo、Tokonami Shinji
  • 雑誌名: Free Radical Biology and Medicine 巻: 184 ページ: 196-207
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2022.04.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] An Analysis of the Serum Metabolomic Profile for the Radiomitigative Effect of the Thrombopoietin Receptor Agonist Romiplostim in Lethally Whole-Body-Irradiated Mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Sato Yoshiaki、Yamaguchi Masaru、Kashiwakura Ikuo
  • 雑誌名: Metabolites 巻: 12 号: 2 ページ: 161-161
  • DOI: 10.3390/metabo12020161
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Discovery of a Novel Small-molecule Interleukin-6 Inhibitor ThroughVirtual Screening Using Artificial Intelligence (2022)
  • 著者名/発表者名: Sato Yoshiaki、Kashiwakura Ikuo、Yamaguchi Masaru、Yoshino Hironori、Tanaka Takeshi、Ikeda Ken、Ye Zhengmao、Komatsu Hirotsugu、Matsuzaki Takao、Hosoda Masato
  • 雑誌名: Medicinal Chemistry 巻: 18 号: 6 ページ: 694-700
  • DOI: 10.2174/1573406418666211116144243
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Comprehensive exposure assessments from the viewpoint of health in a unique high natural background radiation area, Mamuju, Indonesia (2021)
  • 著者名/発表者名: Eka Djatnika Nugraha, Masahiro Hosoda, Kusdiana, Untara, June Mellawati, Nurokhim, Yuki Tamakuma, Abarrul Ikram, Mukh Syaifudin, Ryohei Yamada, Naofumi Akata, Michiya Sasaki, Masahide Furukawa, Shinji Yoshinaga, Masaru Yamaguchi, Tomisato Miura, Ikuo Kashiwakura, Shinji Tokonami
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 14578-14578
  • DOI: 10.1038/s41598-021-93983-2
  • NAID: 120007170569
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] The acute radiation syndrome mitigator Romiplostim and secreted extracellular vesicles improved survival in mice acutely exposed to myelosuppressive doses of ionizing radiation (2024)
  • 著者名/発表者名: Masaru Yamaguchi, Kashiwakura Ikuo
  • 学会等名: online seminar for graduate students to exchange their academic information in the fields of radiation protection and/or radiation medicine (biology)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Mechanism of action of the thrombopoietin receptor agonist romiplostim in reducing radiation injury. (2023)
  • 著者名/発表者名: Masaru Yamaguchi, Kashiwakura Ikuo
  • 学会等名: The 17th International Congress for Radiation Research (ICRR2023)
  • 国際学会
• [学会発表] The acute radiation syndrome mitigator Romiplostim and secreted extracellular vesicles improved survival in mice acutely exposed to myelosuppressive doses of ionizing radiation (2023)
  • 著者名/発表者名: Masaru Yamaguchi, Kashiwakura Ikuo
  • 学会等名: 韓国原子力医学院＆台湾・長庚記念醫院＆弘前大学合同セミナー
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Prediction of hub genes involved in radiation response of hematopoietic stem/progenitor cells derived from human placental/umbilical cord blood (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Sato, Masaru Yamaguchi, Kashiwakura Ikuo
  • 学会等名: 韓国原子力医学院＆台湾・長庚記念醫院＆弘前大学合同セミナー
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Radiation dose-dependent oxidative modification response of serum albumin (2023)
  • 著者名/発表者名: Masaru Yamaguchi, Kashiwakura Ikuo
  • 学会等名: 韓国原子力医学院＆台湾・長庚記念醫院＆弘前大学合同セミナー
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Detection of biological responses to low-dose radiation in humans (2023)
  • 著者名/発表者名: Masaru Yamaguchi, Kashiwakura Ikuo, et al.
  • 学会等名: 第60回日本放射線腫瘍学会生物部会学術大会
• [学会発表] 細胞外小胞がもたらす致死線量放射線ばく露個体救命効果の基礎的検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山口平
  • 学会等名: 日本放射線腫瘍学会 第59回生物部会学術大会
• [学会発表] ヒト血清タンパク質の酸化修飾に着目した慢性低線量放射線被ばく線量の検出 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山口平
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第65回大会
  • 招待講演
• [学会発表] Radio-mitigative effect of domestically approved drug Romiplostim and Extracellular Vesicles on mice exposed to lethal high-dose ionizing radiation (2021)
  • 著者名/発表者名: Masaru Yamaguchi
  • 学会等名: 2021 KIRAMS-Hirosaki University Webinar on Radiation Emergency Medicine
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 致死線量放射線ばく露個体に対する国内承認薬ロミプロスチム及び 細胞外小胞の放射線緩和効果 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山口平
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第64回大会
• [産業財産権] 放射線被ばくバイオマーカー及び治療剤 (2022)
  • 発明者名: 山口平、柏倉幾郎
  • 権利者名: 弘前大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2022-201663
  • 出願年月日: 2022