| 研究課題/領域番号 |
21K18233
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| 研究種目 |
挑戦的研究(開拓)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分43:分子レベルから細胞レベルの生物学およびその関連分野
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
加藤 敬行 東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 准教授 (90567760)
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| 研究期間 (年度) |
2021-07-09 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
25,870千円 (直接経費: 19,900千円、間接経費: 5,970千円)
2023年度: 8,190千円 (直接経費: 6,300千円、間接経費: 1,890千円)
2022年度: 10,660千円 (直接経費: 8,200千円、間接経費: 2,460千円)
2021年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
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| キーワード | ペプチド医薬 / ヒドラジノ酸 / アミノキシ酸 / ペプチドミメティック / 翻訳合成 / リボソーム / tRNA / 翻訳 / ペプチド創薬 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
リボソームはアミノ酸をアミド結合で連結することでペプチド鎖を伸長する。天然では20種類のL-α-アミノ酸のみが基質となるが、人工的にそれ以外の非天然アミノ酸を用いることもでき、これまでに様々なアミノ酸の側鎖の誘導体が利用されている。一方、主鎖骨格の誘導体を導入した例は非常に少ない。そこで、本研究ではリボソームの触媒能力を拡張して様々な非アミド結合性主鎖骨格の導入を実現することを目指す。そのためには、A)非天然アミノアシルtRNAの合成、B) 非天然アミノアシルtRNAのリボソームへの導入、C)リボソーム上での結合形成、の３点を検討する。
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| 研究成果の概要 |
本研究ではリボソーム翻訳によってアミド結合以外による主鎖骨格の形成を実現することを目指した。具体的にはα-ヒドラジノ酸およびα-アミノキシ酸を用いたヒドラジノアミド結合、オキシアミド結合等の導入を実現した。さらに、α-ヒドラジノ酸およびα-アミノキシ酸を複数導入したランダムペプチドライブラリを構築し、複数の疾患原因標的タンパク質に結合・阻害するペプチドのスクリーニングを実施した。また、得られたペプチドの標的タンパク質への結合力・阻害活性・血清安定性・膜透過性等の評価を実施した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
ペプチド医薬は、従来の有機小分子医薬並みの低い分子量と抗体医薬に匹敵する高い特異性を併せ持ち、新しい医薬品リード化合物として近年注目を集めている。一方で、天然型L-α-アミノ酸のみからなるペプチドにはペプチダーゼ耐性の低さや膜透過性の低さといった課題がある。本研究で確立した非アミド結合性ペプチドミメティック主鎖骨格翻訳合成技術により構築したライブラリを用いてmRNAディスプレイによるスクリーニングを行えば、ペプチダーゼ耐性や膜透過性の向上のみならず、標的タンパク質への結合力の向上も期待され、新規ペプチド医薬開発の有力なプラットフォームとなる。
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