肝臓における新規マクロファージサブタイプの同定とその機能の包括的理解

• 研究課題/領域番号: 21K18260
• 研究種目: 挑戦的研究(開拓)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分50:腫瘍学およびその関連分野
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 佐藤 荘 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (60619716)
• 研究分担者: 國吉 佳奈子 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, プロジェクト助教 (70747881)
• 研究期間 (年度): 2021-07-09 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 26,000千円 (直接経費: 20,000千円、間接経費: 6,000千円); 2023年度: 10,400千円 (直接経費: 8,000千円、間接経費: 2,400千円); 2022年度: 7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円); 2021年度: 7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円)
• キーワード: 疾患特異的マクロファージ / クッパ―細胞 / 肝臓がん / 自然免疫 / 肝臓

研究開始時の研究の概要

臓器の中でも肝臓は栄養の貯蔵、有害物質の解毒・分解、消化に必要な胆汁の分泌を担う非常に重要な器官であるが、他の臓器で起きた癌が転移する転移性肝がんや慢性ウイルス性肝炎により発生する原発性肝がん等が起こる臓器でもある。この肝臓のマクロファージはこれまでクッパー細胞が主に研究されてきた。しかしマクロファージサブタイプという観点から、この臓器にも複数種の細胞が存在していることが推測される。そこで本研究計画では対象疾患を肝臓に定め、肝臓で起きるがんの進行に影響を及ぼす新規マクロファージサブタイプの探索と同定及びその機能解明を行うことにより、肝臓がんの発症メカニズムをマクロファージの観点から紐解く

研究実績の概要

最終年度は肝臓がんの病態進行に伴って変化する細胞間クロストークの解明を行うために、シングルセル解析を行った。肝臓がんモデルマウスからサンプルを回収し、１０ｘシングルセル解析システムを用いて一細胞レベルでトランスクリプトーム解析を実施した。既知の細胞マーカーを基に細胞種類ごとにクラスター分類し、さらに疾患特異的に発現が上昇しているマーカーを解析した。中でも肝臓に多く存在するマクロファージで発現が高いC1qa、ApoeやAdgre1が高発現する細胞集団をクッパ―細胞とし、さらに細かくクラスター分けをしたところ肝臓がんの病態進行に伴って細胞数が顕著の減少し、分子マーカーＸを高発現する新規クッパ―細胞を同定した。
この細胞が肝臓がん病態進行においてどのような役割を果たしているかを解析するために、フローサイトメトリーで新規サブタイプマクロファージを分取し、肝臓がんモデルマウスに移植を行った。すると肝臓がんの増大が原著に抑えられることが明らかとなった。肝臓がんの中で新規サブタイプマクロファージがどのような細胞間相互作用をしているかを調べるためにリガンド・レセプター解析を行った。ＣｅｌｌＰｈｏｎｅＤＢにより、既知のリガンド・レセプターの相互作用情報と細胞クラスター間の発現情報を比較し、細胞間の相互作用について解析を行った。上記解析より、肝臓がんの進行に分子マーカーX高発現クッパ―細胞が関与していることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Expression of the readthrough transcript CiDRE in alveolar macrophages boosts SARS-CoV-2 susceptibility and promotes COVID-19 severity (2023)
  • 著者名/発表者名: Yuichi M, Tatsuya S, Kanako K, Jun I, Kensuke Y, Mariko K, Junya W, Mio E, Songling L, Tsukasa K, Seiya O, Tadashi H, Kentaro M, Yujiro N, Shohei K, Nobuo S, Daron M S, Jay W S, Shizuo A, Shinsuke Y, Yasunari M, Yuta K, Atsushi K, Toru O, Takashi S.
  • 雑誌名: immunity 巻: 8;56 号: 8 ページ: 1939-1954
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2023.06.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regnase-1 downregulation promotes pancreatic cancer through myeloid-derived suppressor cell-mediated evasion of anticancer immunity (2023)
  • 著者名/発表者名: Okabe J, Kodama T, Sato Y, Shigeno S, Matsumae T, Daiku K, Sato K, Yoshioka T, Shigekawa M, Higashiguchi M, Kobayashi S, Hikita H, Tatsumi T, Okamoto T, Satoh T, Eguchi H, Akira S, Takehara T.
  • 雑誌名: J Exp Clin Cancer Res 巻: 9;42 号: 1 ページ: 262-262
  • DOI: 10.1186/s13046-023-02831-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Apple-shaped obesity: A risky soil for cytokine-accelerated severity in COVID-19 (2023)
  • 著者名/発表者名: Hosoya Tadashi、et al.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 120 号: 22
  • DOI: 10.1073/pnas.2300155120
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 疾患特異的マクロファージの機能的多様性 (2023)
  • 著者名/発表者名: 佐藤荘
  • 学会等名: 第121回日本消化器病学会九州支部例会・第115回日本消化器内視鏡学会九州支部例会
  • 招待講演
• [学会発表] マクロファージと構造細胞による炎症ダイナミクス (2023)
  • 著者名/発表者名: 佐藤荘
  • 学会等名: 第44回日本炎症・再生医学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 疾患特異的マクロファージの機能的多様性 (2023)
  • 著者名/発表者名: 佐藤荘
  • 学会等名: 第96回生化学会シンポジウム
  • 招待講演