| 研究課題/領域番号 |
21K18268
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| 研究種目 |
挑戦的研究(開拓)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分52:内科学一般およびその関連分野
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
平田 浩聖 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 特任助教 (30899315)
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| 研究分担者 |
横田 隆徳 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (90231688)
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| 研究期間 (年度) |
2021-07-09 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
26,000千円 (直接経費: 20,000千円、間接経費: 6,000千円)
2023年度: 7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円)
2022年度: 7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円)
2021年度: 10,400千円 (直接経費: 8,000千円、間接経費: 2,400千円)
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| キーワード | 血液脳関門 / グルコース輸送体 / 脳エネルギー代謝 / 抗体 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
アルツハイマー病をはじめとした多くの中枢神経系疾患は、未だ有効な治療薬や診断薬がない。その要因の一つが血液脳関門の存在である。本研究では、グルコース輸送体の生物学的機序を活用することにより、静脈内投与で血液脳関門を通過し、脳実質内に効率的に移行する血液脳関門通過型抗アミロイドβ抗体の開発を行う。さらに、抗体にキレート剤を複数結合させることで、新規MRイメージングへの発展を目指す。
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| 研究実績の概要 |
大きな社会問題になっているアルツハイマー病(AD)をはじめとした多くの中枢神経系疾患は、未だ有効な治療薬や診断薬がない。その要因の一つが 血液脳関門(BBB; blood brain barrier)の存在である。本研究では、グルコース輸送体(Glut; glucose transporter)の血糖変化に伴う生物学的機序を活用することにより、静脈内投与で血液脳関門を通過し、脳実質内に効率的に移行するBBB通過型抗アミロイドβ(Aβ)抗体の開発を目指している。具体的には、脳血管内皮細胞に高発現するGlut-1の血糖変化に伴う細胞内リサイクリングを利用し、Glut-1を介して抗Aβ抗体を高効率にBBBを超えて脳内に導入する技術開発を行う。
Glut-1を介する方法として、Glut-1の基質であるグルコースを表面に配位した高分子ミセルでBBB通過させる分子技術、または抗Glut-1抗体を取得して、抗体でGlut-1に結合させる方法を用いて開発を行う。
本年度は、グルコースミセルについては、内部に複数の断片化抗Aβ抗体を包含させたグルコースミセルを、血糖操作を加えたADモデルマウスの静脈内に投与したところ、脳内の神経毒性のある複数のアミロイド種の除去、脳の病理学的変化を抑制させることを確認した。
一方で、Glut-1に直接結合する抗Glut-1抗体を用いてBBBを通過させる方法については、ラットに免疫し、ハイブリドーマ法によりGLUT1特異的に結合する抗体のスクリーニングを行い、候補となるクローンを選抜し、マウスin vivoでの脳移行性を評価した。一部のクローンで脳移行性を示すデータを得たものの、再現性が得られなった。
MRイメージングへの展開については、本年度は抗Aβ抗体にMR造影剤であるGd-DOTAを複数導入する方法を確立した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
グルコースミセルによるBBB通過型抗体の有効性をADモデルマウスを用いて検証を行っている一方で、抗Glut-1抗体の取得に難航しているため。
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| 今後の研究の推進方策 |
グルコースミセルを用いBBB通過型抗体の開発については、引き続きグルコースミセルを投与したADモデルマウスの解析を進める。
抗Glut-1抗体については、脳移行性の可能性がある抗体について、生化学的・病理学的手法を用いて抗Glut-1抗体とマウスGlut-1との結合を検証する。
MRイメージングの開発については、抗体へのGd-DOTA導入率の最適化を行う。
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