| 研究課題/領域番号 |
21K18270
|
|---|
| 研究種目 |
挑戦的研究(開拓)
|
| 配分区分 | 基金 |
|---|
| 審査区分 |
中区分52:内科学一般およびその関連分野
|
|---|
| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
|---|
研究代表者 |
伊藤 裕 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任教授 (40252457)
|
|---|
| 研究分担者 |
入江 潤一郎 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (70306687)
宮下 和季 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師(非常勤) (50378759)
木内 謙一郎 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (50528578)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2021-07-09 – 2026-03-31
|
| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
|
| 配分額 *注記 |
26,000千円 (直接経費: 20,000千円、間接経費: 6,000千円)
2025年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2024年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2023年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2022年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2021年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
|
|---|
| キーワード | 概日リズム / 母児連関 / 液性因子 / 内分泌代謝 / 糖尿病 / 慢性腎臓病 |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
概日時計は、変動する環境に対し予測的に適応する生体恒常性維持機構である。昼夜の明暗や摂食空腹リズムに同調し、概日リズムを作り出している。シフトワークなどにより生じる概日リズム障害は、糖尿病や心血管病の危険因子であることが疫学的に知られている。しかし、母体の概日リズムが、胎児の発達および児の成育と将来の疾患感受性に与える影響は明らかではない。本研究では、妊娠母体の概日リズム障害が、胎盤を通過する液性因子のリズム変調を介して、腎臓や膵臓の形成、および、その後の疾患感受性を決定すると仮説し、母児間のリズム同調不全が仔の疾病発症に与える影響を、独自の「代謝リズムパネル」を構築し、多層多元的に解明する。
|
| 研究実績の概要 |
概日時計は、変動する環境に対し予測的に生体活動を適応させる生体恒常性維持機構であり、昼夜の明暗リズムを基盤に、摂食と空腹、睡眠と覚醒などによって修飾され、概日リズムを作り出している。妊娠中の母体においても概日リズムの維持は、安定した周産期と児の成育に重要であると考えられ、実際にシフトワーカーの妊婦では低出生体重児が多いことが報告されている。しかし、母体の概日リズムが、胎児の発達および児の成育と将来の疾患感受性に与える詳細な影響は明らかではない。そこで本研究では、妊娠母体の概日リズム障害が、胎盤を通過する液性因子のリズム変調を介して、臓器形成、および、その後の疾患感受性を決定すると仮説を立て、液性因子を介した母児間のリズム獲得不全が仔の疾病発症に与える影響を、「代謝リズムパネル」を駆使して、多層多元的に解明することを目的としている。
C５７BL/６マウスを妊娠期間中のみ、12時間明暗周期の環境下または、５日に１回、８時間位相を早めるサイクル（Continuous Phase Shift: CPS）で飼育した。両群の出産個体数に有意差は認められなかったが、出生直後の児の体重は、CPS群で有意に低下していた。体重は3週以降で同等となり、オスの児を生後４週から１２週にわたり、12時間明暗周期の環境下で低脂肪食負荷を行ったところ、対照群とCPS群の間に体重、脂肪重量、肝臓重量、糖負荷試験による耐糖能に有意差は認められなかったが、高脂肪食負荷を行ったところ、肥満が増悪し、耐糖能が悪化した。児の肝臓のメタボローム解析とトランスクリプトーム解析を行ったところ、CPS群の児に高脂肪食を負荷を行った群でのみ振動する代謝産物、遺伝子は脂質代謝に関わるものが多く含まれていた。また、母体概日時計を妊娠中に欠損させた場合も、児が高脂肪食負荷によって肥満が増悪し、耐糖能が悪化した。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
動物実験モデルの作成やサンプリングは順調に進んでいるほか、トランスクリプトーム解析やメタボローム解析、シングルセルRNA-seqも進んでおり、妊娠中母体の概日リズム異常による仔への表現型も観察されているため。
|
| 今後の研究の推進方策 |
今後、網羅的リズム情報をパネル化した代謝リズムパネルを作成するため、仔の肝臓のトランスクリプトーム、メタボローム解析などを進めるほか、妊娠中の母体と胎児の肝臓のトランスクリプトーム解析や胎盤のシングルRNA-seq解析も行い、母児間の同期現象や脱同調による臓器発達への影響を検討していく予定である。また、時間制限食やカロリー制限により、児の肥満が改善するか検討する。
|
