| 研究課題/領域番号 |
21K18273
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| 研究種目 |
挑戦的研究(開拓)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分53:器官システム内科学およびその関連分野
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| 研究機関 | 国立研究開発法人理化学研究所 |
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研究代表者 |
木村 航 国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター, チームリーダー (60452182)
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| 研究分担者 |
清成 寛 国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター, チームリーダー (40721048)
魚崎 英毅 自治医科大学, 医学部, 准教授 (90740803)
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| 研究期間 (年度) |
2021-07-09 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
26,000千円 (直接経費: 20,000千円、間接経費: 6,000千円)
2023年度: 8,450千円 (直接経費: 6,500千円、間接経費: 1,950千円)
2022年度: 8,450千円 (直接経費: 6,500千円、間接経費: 1,950千円)
2021年度: 9,100千円 (直接経費: 7,000千円、間接経費: 2,100千円)
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| キーワード | 心筋細胞 / 細胞周期 / AMPKシグナル / オポッサム / ミトコンドリア / 心臓再生 / AMPK / 非モデル生物 / 心筋梗塞 / RNA sequencing |
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| 研究開始時の研究の概要 |
心疾患は現代において最も重大な疾患の一つであり，新たな心筋再生法の開発は喫緊の課題である．ほとんどの哺乳類では，出生によって新生仔が子宮外環境に置かれることにより，心筋は器官形成期から成熟期へ切り替わり，心筋細胞が細胞周期を停止し心筋再生能が失われる．いっぽう同じ哺乳類でも有袋類は超未熟仔の状態で誕生し，器官形成の大部分を子宮外環境で行うため，出生のタイミングが器官形成から成熟への切り替わりと同調しない．本研究では，オポッサムとマウスの出生後の心筋発生・成熟，心筋再生能について比較する．それによりオポッサムに固有の心筋増殖能維持機構を同定し，新たな心筋再生誘導法確立の基盤を構築する．
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| 研究実績の概要 |
哺乳類では，胎仔や出生直後の新生仔は器官形成期にあり，心臓では心筋細胞が増殖しているため損傷を受けた心筋を再生できる．しかしマウスやヒトなど，ほとんどの哺乳類では出生後すぐに器官成熟期に入り，心臓では心筋細胞が細胞分裂を停止するため，心筋組織の再生能は失われる．ヒト成体が心筋再生能を持たないことこそが，心血管系疾患が世界の死因の第一位を占める主因である．
我々はマウスを用いて，心筋での器官形成から成熟への切り替わり，すなわち心筋細胞の細胞周期停止は，新生仔が出生後に子宮外環境へ暴露されることが引き金となって起こることを報告した．一方，同じ哺乳類でも有袋類は超未熟仔の状態で誕生し，器官形成の大部分を子宮外環境で行うため，出生が器官形成から成熟への切り替わりと同調しない．我々は，このような出生の異時性を示す有袋類オポッサムでは心筋細胞増殖が出生後1ヶ月以上継続することを見出した．さらにオポッサム新生仔では心筋再生能が出生後少なくとも2週間維持されることを見出した．また既存データベースを利用した遺伝子発現解析と薬理学的・遺伝学的介入により，オポッサム及びマウスの心筋細胞の細胞周期停止にAMPKシグナルが重要な役割を果たすことを示した．これらの成果を受け，本年度はAMPKシグナルの上流および下流の制御因子を探索するとともに，オポッサムおよびマウスでのプロテオミクス解析およびシングルセルRNA sequence解析を準備した．
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
オポッサム及びマウスにおいて出生後の心筋細胞の細胞周期制御を担うAMPKシグナルの上流および下流の制御因子を探索した．それぞれについて候補となる既知の上流・下流の制御因子について薬理学的介入や遺伝子発現の検討を通じて候補因子を絞り込んでいる．さらにオポッサムおよびマウスでの心筋細胞増殖制御機構の差異について検討するため，両種の新生仔心筋組織でのプロテオミクス解析およびシングルセルRNA sequence解析を準備している．プロテオミクス解析は進行中であり，RNA sequencing解析についてはサンプル準備のための条件検討中である．
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| 今後の研究の推進方策 |
AMPKシグナルの上流および下流の制御因子の同定を進め，得られた候補については遺伝子改変マウス・オポッサム作成によりさらに機能解析を進めるとともに心筋再生における役割について検討する．またプロテオミクス解析およびシングルセルRNA sequence解析を進め，これらにより得られた心筋増殖制御に関連するとみられる因子についても機能解析を進める．
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