| 研究課題/領域番号 |
21K19061
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| 研究種目 |
挑戦的研究(萌芽)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分38:農芸化学およびその関連分野
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
佐々木 誠 東北大学, 生命科学研究科, 教授 (80235267)
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| 研究期間 (年度) |
2021-07-09 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2022年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
2021年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
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| キーワード | ポルチミン / 環状イミン天然物 / アポトーシス誘導 / 全合成 / 構造活性相関 / 機能解析 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
ポルチミン類は、海洋渦鞭毛藻から単離された新規な環状スピロイミン天然物であり、これまで前例のない5員環イミンと架橋した大環状アセタールを構造的特徴とする。ポルチミン類はマウスに対する毒性が低い一方で、種々のがん細胞に対して低ナノモル濃度で選択的にアポトーシスを誘導し、強力な細胞増殖抑制活性を示すとともに、in vivo動物試験における有望な薬物動態も期待される。本研究では、ポルチミン類の特異な化学構造と強力な生物活性に着目し、新規なアポトーシス誘導分子の創製を念頭に置き、ポルチミン類および構造類縁体の統一的な全合成と構造活性相関、機能解析研究を行う。
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| 研究成果の概要 |
がん細胞に対して低濃度で選択的にアポトーシスを誘導し、強力な細胞増殖抑制活性を示す環状イミン天然物ポルチミン類の全合成と構造活性相関、機能解析に取り組んだ。不斉Diels-Alder反応及び有機分子触媒を用いたアルデヒドに対する不斉スタニル化反応を鍵工程として、チオエステルとαオキシアルキルスタナンフラグメントを合成し、両者をStille型カップリングにより連結した。さらに、閉環メタセシスにより14員環骨格を有する鍵合成中間体の合成を達成した。今後、酸素官能基の導入、環状イミンと架橋アセタール構造の構築を経てポルチミン類の全合成を目指す。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
ポルチミン類は新規な構造を有する環状イミン天然物であり、ヒトがん細胞に対して強力なアポトーシスの誘導を引き起こし、強力な細胞増殖抑制活性を示す一方で、マウスに対する急性毒性が低い。さらに、細胞膜透過性が高いためin vivo動物試験において有望な薬物動態が期待されている。従って、ポルチミン類及び類縁体の合成は、官能基密集型天然物の新たな合成戦略と方向性を示すと同時に、新しいタイプのアポトーシス誘導抗がん剤リード化合物の創製やアポトーシスのケミカルバイオロジー研究における新規分子プローブの開発にもつながることが期待される。
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