| 研究課題/領域番号 |
21K19334
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| 研究種目 |
挑戦的研究(萌芽)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分47:薬学およびその関連分野
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
白川 久志 京都大学, 薬学研究科, 准教授 (50402798)
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| 研究期間 (年度) |
2021-07-09 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2022年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
2021年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
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| キーワード | CNS炎症 / アストロサイト / 炎症性サイトカイン / Oraiチャネル / TRPチャネル / 血管病変 / 脂質メディエーター / ケモカイン / 中枢神経疾患 / 血液脳関門 / グリア細胞 / 中枢神経系疾患 / 脳血管疾患 / PGE2 / ミクログリア / 認知症 / 脳毛細血管 / 血管内皮細胞 / ペリサイト |
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| 研究開始時の研究の概要 |
超高齢社会の最優先課題とも言える認知症の克服。本研究ではこの神経変性疾患に関して、血液脳関門を構成する脳毛細血管の構成細胞に着目する。近年、末梢炎症/免疫異常が何らかの形で脳実質に影響を及ぼした結果、認知症が発症/増悪する可能性が示されているが、その詳細はミッシングリンクのままである。そこで血液脳関門を構成する細胞群に着目し、その功罪両面について病態における詳細を精査する。その過程においては、遺伝子改変マウスを用いて該当細胞の特異的除去や活性化/抑制を行い、末梢炎症が関与するマウス認知機能障害モデルにおいて新たな発症/増悪機序を提唱したい。
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| 研究成果の概要 |
近年、認知症病態における血管病変・血管調節異常の重要性が明らかにされつつある。アストロサイトは、中枢神経系の様々な刺激に応答して病態の増悪/抑制に寄与することが明らかになりつつあることから、本研究では、血液脳関門構成細胞群のうちアストロサイトに主に着目して研究を進めた。その結果、アストロサイトを炎症促進性の表現型へと変化させるサイトカインであるTNFαおよびIL1αの同時刺激に対する応答において、ストア作動性Ca2+流入を担うチャネルであるOraiの一種であるOrai2が、炎症起因物質としても知られるPGE2産生を抑制していることが明らかとなり、この経路が治療標的の１つとして提示された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
認知症の克服は、超高齢社会における最優先課題とも言える。近年、末梢の慢性炎症や免疫異常が何らかの形で中枢神経系(CNS)へ広がり、さらに過剰なCNS炎症を経て、難治性神経疾患である認知症の発症/増悪に至っていることが示唆されるようになってきたが、その詳細については不明な点が多い。最近、認知症における血管病変が注目されつつあることから、本研究では血液脳関門を構成する細胞群、特にアストロサイトに着目し研究を進めた。その結果、脳内で最も豊富に存在するグリア細胞であるアストロサイトにおける機能分子について、複数見出すことが出来たため、これらを将来的な創薬標的として期待したい。
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