| 研究課題/領域番号 |
21K19341
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| 研究種目 |
挑戦的研究(萌芽)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分47:薬学およびその関連分野
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| 研究機関 | 熊本大学 |
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研究代表者 |
塚本 佐知子 熊本大学, 大学院生命科学研究部附属グローバル天然物科学研究センター, 教授 (40192190)
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| 研究期間 (年度) |
2021-07-09 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2022年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
2021年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
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| キーワード | 20Sプロテアソーム / 神経変性疾患 / 天然物 / 20S プロテアソーム / 内因性変性タンパク質 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
アルツハイマー病などの神経変性疾患では、内因性変性タンパク質が凝集し神経細胞を傷害する。内因性変性タンパク質は20Sプロテアソームにより分解されるが、20Sプロテアソームではタンパク質が内部の触媒部位へと侵入するゲートが閉じられている。そのため、細胞内に存在するタンパク質性活性化因子がゲートを開口し分解を誘導する。そこで本研究では、20Sプロテアソームのゲートの開口を促進することにより、20Sプロテアソームによる変性タンパク質の分解を亢進できる低分子性プロテアソーム活性化剤を天然資源から探索する。
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| 研究実績の概要 |
アルツハイマー病などの神経変性疾患では、内因性変性タンパク質が凝集し神経細胞を傷害する。内因性変性タンパク質は20Sプロテアソームにより分解されるが、20Sプロテアソームではタンパク質が内部の触媒部位へと侵入するゲートが閉じられている。そのため、細胞内に存在するタンパク質性活性化因子がゲートを開口し分解を誘導する。そこで本研究では、20Sプロテアソームのゲートの開口を促進することにより、20Sプロテアソームによる変性タンパク質の分解を亢進できる低分子性プロテアソーム活性化剤を天然資源から探索している。
初めに、20Sプロテアソームのキモトリプシン様（CT-L）活性部位により分解される蛍光基質を用いて、天然物及びその誘導体を含むPhytochemical Library (Prestwick社)をスクリーニングした。その結果、syrosingopineが最も強いCT-L活性を示した。そして、α-synucleinはパーキンソン病と関連する内因性変性タンパク質であるが、syrosingopineは20Sプロテアソームによるα-synucleinの分解を促進させた。さらに、細胞内のプロテアソーム活性を評価できる蛍光プローブを用いた実験により、syrosingopineが細胞内において20Sプロテアソームのゲートを開口させ活性化させることもわかった。本研究成果は、学会発表（第24回天然薬物の開発と応用シンポジウム）するとともに論文（J. Nat. Prod. 2024, 87, 554-559）で発表した。
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