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20Sプロテアソームのゲート開口を促進する革新的神経変性疾患治療戦略

研究課題

研究課題/領域番号 21K19341
研究種目

挑戦的研究(萌芽)

配分区分基金
審査区分 中区分47:薬学およびその関連分野
研究機関熊本大学

研究代表者

塚本 佐知子  熊本大学, 大学院生命科学研究部附属グローバル天然物科学研究センター, 教授 (40192190)

研究期間 (年度) 2021-07-09 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2022年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
2021年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
キーワード20S proteasome / 神経変性疾患 / 天然資源 / 20Sプロテアソーム / 天然物 / 20S プロテアソーム / 内因性変性タンパク質
研究開始時の研究の概要

アルツハイマー病などの神経変性疾患では、内因性変性タンパク質が凝集し神経細胞を傷害する。内因性変性タンパク質は20Sプロテアソームにより分解されるが、20Sプロテアソームではタンパク質が内部の触媒部位へと侵入するゲートが閉じられている。そのため、細胞内に存在するタンパク質性活性化因子がゲートを開口し分解を誘導する。そこで本研究では、20Sプロテアソームのゲートの開口を促進することにより、20Sプロテアソームによる変性タンパク質の分解を亢進できる低分子性プロテアソーム活性化剤を天然資源から探索する。

研究成果の概要

神経変性疾患では、内因性変性タンパク質が凝集し神経細胞を傷害する。内因性変性タンパク質は20Sプロテアソームにより分解されるが、20Sプロテアソームではタンパク質が内部の触媒部位へと侵入するゲートが閉じられている。そこで本研究では、20Sプロテアソームのゲートの開口を促進することにより、変性タンパク質の分解を亢進させる低分子性プロテアソーム活性化剤を天然資源から探索した。そして、化合物ライブラリーからsyrosingopineを見出すことに成功した。本化合物は、パーキンソン病の発症に関係するα-synucleinの分解を促進させた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

日本は高齢社会に突入し、神経変性疾患が大きな社会問題になっている。これら疾患では、加齢に伴いタンパク質の凝集体が形成され神経細胞を傷害する。凝集体を形成するタンパク質は、生理的条件下で三次元構造をとれない内因性変性タンパク質で、最近認可された抗体医薬が治療薬として期待されている。しかし、血液脳関門を通過できる抗体医薬は血中濃度の0.1%と極微量であること、また、抗体医薬で脳からアミロイド斑を減少させても、認知機能の低下を止めることはできないため効果は限定的である。そこで、本研究では新しい機序の治療薬の開発を目指し、20Sプロテアソームを活性化させることにより凝集体を分解させる天然物を探索した。

報告書

(4件)
  • 2023 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 研究成果

    (6件)

すべて 2023 2022 2021 その他

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (3件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] Syrosingopine Enhances 20S Proteasome Activity and Degradation of α-Synuclein2023

    • 著者名/発表者名
      Sadahiro Yusaku、Nishimura Soichiro、Hitora Yuki、Tsukamoto Sachiko
    • 雑誌名

      Journal of Natural Products

      巻: 87 号: 3 ページ: 554-559

    • DOI

      10.1021/acs.jnatprod.3c00661

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 天然物からの20Sプロテアソーム活性化物質の探索とsyrosingopineの作用に関する研究2023

    • 著者名/発表者名
      貞廣優作、西村宗一郎、人羅勇気、塚本佐知子
    • 学会等名
      第24回天然薬物の開発と応用シンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 細胞試験系を用いたプロテアソーム活性化作用を示す天然物の探索とレセルピン類の活性について2022

    • 著者名/発表者名
      人羅勇気、西村宗一郎、塚本佐知子
    • 学会等名
      第9回食品薬学シンポジウム
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 天然物由来プロテアソーム活性化物質の探索2021

    • 著者名/発表者名
      西村宗一郎、人羅勇気、塚本佐知子
    • 学会等名
      第37回日本薬学会九州山口支部大会
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
  • [備考] 熊本大学大学院生命科学研究部附属 グローバル天然物科学研究センター 天然薬物学分野

    • URL

      https://kumamoto-natmed.org

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書 2022 実施状況報告書
  • [備考] 熊本大学大学院生命科学研究部附属 グローバル天然物科学研究センター 天然薬物学分野

    • URL

      http://kumamoto-natmed.org/

    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書

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公開日: 2021-07-13   更新日: 2025-01-30  

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