アミノ酸トランスポーターLATの分子キラリティ認識に基づく新規BNCT増感薬開発

• 研究課題/領域番号: 21K19348
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分48:生体の構造と機能およびその関連分野
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 安西 尚彦 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (70276054)
• 研究分担者: 根本 哲宏 千葉大学, 大学院薬学研究院, 教授 (80361450) ; 松川 岳久 順天堂大学, 医学部, 准教授 (60453586)
• 研究期間 (年度): 2021-07-09 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2022年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2021年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
• キーワード: トランスポーター / 分子キラリティ / 分子標的創薬

研究開始時の研究の概要

ホウ素中性子捕捉療法(Boron Neutron Capture Therapy,BNCT)は原子炉からの中性子と、組織に取り込まれた中性子との反応が大きい元素であるホウ素との核反応により発生する粒子放射線により、選択的に細胞を殺すという原理に基づく放射線療法で、陽子線、重粒子線などの一般放射線治療では出来ないがん細胞と正常細胞の区別が可能な「正常細胞に非常に優しいがん治療法」である。今回ホウ素化フェニルアラニンBPAの２つの鏡像異性体L体とD体という「分子キラリティ」認識が悪性腫瘍の薬物治療に有効な「選択毒性」に繋がることを着想し、トランスポーターを標的とする新規BNCT増感薬開発を行う。

研究実績の概要

ホウ素中性子捕捉療法(Boron Neutron Capture Therapy,BNCT)は中性子と組織に取り込まれた元素であるホウ素との核反応により発生する粒子放射線により、選択的に細胞を殺すという原理に基づく放射線療法で、がん細胞と正常細胞の区別が可能な「正常細胞に非常に優しいがん治療法」であり、本研究は特にホウ素化フェニルアラニンBPAの２つの鏡像異性体であるL体とD体という「分子キラリティ」認識が悪性腫瘍の薬物治療に有効な「選択毒性」に繋がることを着想し、トランスポーターを標的とする新規BNCT増感薬開発を目指す。初年度「ヒトLAT1発現腫瘍由来細胞における不斉化合物in vitro取り込み評価」に関しては、研究分担者の松川が保有するLAICP-MS（レーザアブレーションICP質量分析）を用いた細胞内ホウ素測定システムの立ち上げを行い、LAT1及びLAT2安定発現細胞に取り込まれた微量ホウ素の同定に成功し、BNCT増感効果および毒性軽減効果評価のための基盤を確立したことを受け、昨年度腫瘍型であるLAT1及び正常型であるLAT2の選択性を高めて行くことを目指したが、研究代表者が年会長を務める第96回日本薬理学会年会／JPW2022大会の準備のために2022年の後半は研究の遂行が困難となったため、１年の補助期間延長の申請を行い、承認が得られ、2023年度の１年を用いて、LAT1およびLAT2選択性の検討を再開した。その結果、選択性の基盤となるそれぞれの阻害薬の特性を検討により、LAT1阻害薬JPH203のLAT1選択的阻害の確認に成功し、LAT2阻害薬KYT0284のLAT2阻害効果はやはり確認することが難しいことが明らかになった。本研究課題の期間は終了となったが、今後も化合物S12の構造を基にした不斉化合物の構造設計を行い、ラセミ体、およびD体, L体の新規ホウ素化合物合成を継続してゆく予定である。

研究成果

• [雑誌論文] The <scp>LAT1</scp> inhibitor <scp>JPH203</scp> suppresses the growth of castration‐resistant prostate cancer through a <scp>CD24</scp>‐mediated mechanism (2024)
  • 著者名/発表者名: Saito S, Ando K, Sakamoto S, Xu M, Yamada Y, Rii J, Kanaoka S, Wei J, Zhao X, Pae S, Kanesaka M, Goto Y, Sazuka T, Imamura Y, Reien Y, Hamaguchi-Suzuki N, Saito S, Hirayama Y, Hashimoto H, Kanai Y, Ichikawa T, Anzai N.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: - 号: 7 ページ: 2461-2472
  • DOI: 10.1111/cas.16191
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Preconditioning-Induced Facilitation of Lactate Release from Astrocytes Is Essential for Brain Ischemic Tolerance (2024)
  • 著者名/発表者名: Hirayama Yuri、Le Ha Pham Ngoc、Hashimoto Hirofumi、Ishii Itsuko、Koizumi Schuichi、Anzai Naohiko
  • 雑誌名: eneuro 巻: 11 号: 4 ページ: ENEURO.0494-23.2024
  • DOI: 10.1523/eneuro.0494-23.2024
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cryo-EM structure of P-glycoprotein bound to triple elacridar inhibitor molecules (2024)
  • 著者名/発表者名: Hamaguchi-Suzuki Norie、Adachi Naruhiko、Moriya Toshio、Yasuda Satoshi、Kawasaki Masato、Suzuki Kano、Ogasawara Satoshi、Anzai Naohiko、Senda Toshiya、Murata Takeshi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 709 ページ: 149855-149855
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2024.149855
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Copy Number Gain in Androgen Receptors Predicts the Poor Prognosis in Japanese Castration-resistant Prostate Cancer (2024)
  • 著者名/発表者名: SAKAMOTO SHINICHI、ANDO KEISUKE、PAE SANGJON、ZHAO XUE、SAKAI KAZUKO、SATO KODAI、SAITO SHINPEI、YAMADA YASUTAKA、RII JUNRYO、GOTO YUSUKE、SAZUKA TOMOKAZU、IMAMURA YUSUKE、ANZAI NAOHIKO、AKAKURA KOICHIRO、NISHIO KAZUTO、ICHIKAWA TOMOHIKO
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 44 号: 2 ページ: 639-647
  • DOI: 10.21873/anticanres.16853
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] L‐type amino acid transporter 1 inhibitor <scp>JPH203</scp> prevents the growth of cabazitaxel‐resistant prostate cancer by inhibiting cyclin‐dependent kinase activity (2024)
  • 著者名/発表者名: Rii Junryo、Sakamoto Shinichi、Mizokami Atsushi、Xu Minhui、Fujimoto Ayumi、Saito Shinpei、Koike Hidekazu、Tamura Takaaki、Arai Takayuki、Yamada Yasutaka、Goto Yusuke、Sazuka Tomokazu、Imamura Yusuke、Suzuki Kazuhiro、Kanai Yoshikatsu、Anzai Naohiko、Ichikawa Tomohiko
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 115 号: 3 ページ: 937-953
  • DOI: 10.1111/cas.16062
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Interaction of buspirone and its major metabolites with human organic cation transporters (2023)
  • 著者名/発表者名: Jinakote Metee、Jutabha Promsuk、Anzai Naohiko、Ontawong Atcharaporn、Soodvilai Sunhapas、Inchai Jakkapong、Vaddhanaphuti Chutima S.
  • 雑誌名: Fundamental & Clinical Pharmacology 巻: 37 号: 4 ページ: 833-842
  • DOI: 10.1111/fcp.12883
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Targeting L-type amino acid transporter 1 in urological malignancy: Current status and future perspective (2022)
  • 著者名/発表者名: Pae Sangjon、Sakamoto Shinichi、Zhao Xue、Saito Shinpei、Tamura Takaaki、Imamura Yusuke、Sazuka Tomokazu、Reien Yoshie、Hirayama Yuri、Hashimoto Hirofumi、Kanai Yoshikatsu、Ichikawa Tomohiko、Anzai Naohiko
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 150 号: 4 ページ: 251-258
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2022.10.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of a novel hepatitis B anti-viral drug E-CFCP in renal organic acid transporters (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishibane Misaki、Hashimoto Hirofumi、Kaneko Meika、Saito Shota、Pae Sangjon、Saito Shinpei、Reien Yoshie、Hirayama Yuri、Higashi-Kuwata Nobuyo、Mitsuya Hiroaki、Anzai Naohiko
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 150 号: 4 ページ: 201-203
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2022.09.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LAT1-specific inhibitor ameliorates severe autoimmune arthritis in SKG mouse (2022)
  • 著者名/発表者名: Owada Takayoshi、Kurasawa Kazuhiro、Endou Hitoshi、Fujita Tomoe、Anzai Naohiko、Hayashi Keitaro
  • 雑誌名: International Immunopharmacology 巻: 109 ページ: 108817-108817
  • DOI: 10.1016/j.intimp.2022.108817
  • 査読あり
• [雑誌論文] Contribution of LAT1-4F2hc in Urological Cancers via Toll-like Receptor and Other Vital Pathways (2022)
  • 著者名/発表者名: Zhao Xue、Sakamoto Shinichi、Maimaiti Maihulan、Anzai Naohiko、Ichikawa Tomohiko
  • 雑誌名: Cancers 巻: 14 号: 1 ページ: 229-229
  • DOI: 10.3390/cancers14010229
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] L-type amino acid transporter 1 as a target for inflammatory disease and cancer immunotherapy (2022)
  • 著者名/発表者名: Hayashi K, Anzai N.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 148 号: 1 ページ: 31-40
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2021.09.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical Significance of ¹⁸F-fluorodeoxyglucose and Glucose Transporter 1 mRNA in Clear Cell Renal Cell Carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: BETSUNOH HIRONORI、SAKAMOTO SETSU、KAJI YASUSHI、NUKUI AKINORI、KOBAYASHI MINORU、YASHI MASAHIRO、HAYASHI KEITARO、ANZAI NAOHIKO、KAMAI TAKAO
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 41 号: 10 ページ: 5179-5188
  • DOI: 10.21873/anticanres.15336
  • 査読あり
• [学会発表] 去勢抵抗性前立腺癌におけるアミノ酸トランスポーターLAT1選択的阻害薬JPH203を用いた抗腫瘍効果の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 齋藤心平、坂本信一、安藤敬佑、裵祥存、齊藤将太、霊園良恵、平山友里、橋本弘史、Xu Minhui、 金井好克、市川智彦、安西尚彦
  • 学会等名: 第７回黒潮カンファレンス