研究課題
挑戦的研究(萌芽)
本研究では，生体内での慢性骨髄性白血病 (CML) 幹細胞の維持におけるオメガ3脂肪酸代謝の意義の解明を目的とした研究を行う．まず，CMLマウスモデルにドコサヘキサエン酸 (DHA)を投与し，CML幹細胞におけるDHAの代謝経路と自己複製能の解析を行う．また，Gタンパク質共役受容体Gpr82やLpar4/Gpr16のノックアウトマウスを用いて，CML幹細胞におけるDHAの代謝産物や下流のリピッドメディエータのシグナル伝達機構を解明する．さらに，V-ATPaseのノックアウトマウスを用いて，DHA代謝産物の液胞吸収を担うマクロピノサイトーシスの役割を明らかにする．
慢性骨髄性白血病(CML)幹細胞の未分化性維持に関わるドコサヘキサエン酸 (DHA)代謝の下流の標的遺伝子を探索するため，RNAシークエンスにより正常造血幹細胞とCML幹細胞との間での遺伝子発現の比較解析を行った．その結果，標的候補遺伝子としてGpr82を見出した．そこで，Gpr82のノックアウト(KO)マウスより造血幹細胞を純化してCMLのマウスモデルを構築し，生体内でのCML幹細胞の維持におけるGpr82の役割を解析した．その結果，Gpr82 KOマウス由来のCML幹細胞を移植したマウスは，野生型マウス由来のCML幹細胞を移植したマウスと比較して，生存期間が短縮し，細胞数も減少していることが明らかとなった．従って，Gpr82 KOマウス由来のCML幹細胞は未分化性の維持能力が低下しており，白血病発症能が亢進していることが示唆された．さらに，CML幹細胞の未分化性維持機構におけるGpr82の役割を明らかにするため，未分化性維持に関わるmTORC1経路の活性を検討した．野生型・Gpr82 KOマウス由来のCML幹細胞に対して，mTORC1の下流の標的分子であるpS6リボソームタンパク質のリン酸化状態を解析した．その結果，野生型CML幹細胞と比較して，Gpr82 KO CML幹細胞ではpS6のリン酸化状態が亢進していることが明らかとなった．従って，Gpr82はCML幹細胞の細胞周期の休眠状態を制御することで，CML幹細胞の未分化性を維持していることが判明した．すなわち，DHAはリゾホスファチジン酸 (LPA)などのセカンドメッセンジャーの産生を亢進させ，下流のGタンパク質共役受容体Gpr82を介して，mTORC1経路の不活化によりCML幹細胞の未分化性維持に関わることが示唆された．
すべて 2024 2023 2022 2021 その他
すべて 国際共同研究 (6件) 雑誌論文 (9件) (うち国際共著 2件、 査読あり 7件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (11件) (うち国際学会 5件、 招待講演 4件) 図書 (2件) 産業財産権 (1件) (うち外国 1件)
Investigational New Drugs
巻: 41 号: 5 ページ: 751-760
10.1007/s10637-023-01393-0
Cancer Gene Therapy
巻: 30 号: 1 ページ: 38-50
10.1038/s41417-022-00522-w
Scientific Reports
巻: 12 号: 1 ページ: 04654-1
10.1038/s41598-021-04654-1
Cancer Science
巻: 113 号: 2 ページ: 529-539
10.1111/cas.15239
Cancers
巻: 13 号: 21 ページ: 5543-5543
10.3390/cancers13215543
巻: 13 号: 14 ページ: 3434-3434
10.3390/cancers13143434
International Journal Hematology.
巻: 113 号: 5 ページ: 648-655
10.1007/s12185-021-03112-y
日本臨床
巻: 79 ページ: 1769-1775
医学のあゆみ
巻: 278 ページ: 716-717
