新規マルチオミクス解析による液滴構成因子の網羅的同定とALS発症機構の解明

• 研究課題/領域番号: 21K19356
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分48:生体の構造と機能およびその関連分野
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 高橋 秀尚 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (30423544)
• 研究期間 (年度): 2021-07-09 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2022年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2021年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: 核内凝集体 / 液ー液相分離 / 液滴 / Cajal body / 神経変性疾患 / 凝集体 / カハール体 / 転写

研究開始時の研究の概要

細胞の核内においては液―液相分離によって形成される液滴が様々な細胞機能を担っている。液滴構成因子を網羅的に同定する新規マルチオミクス解析によって、転写やRNAプロセシングに機能するCajalボディーの構成因子を網羅的に解析したところ、Cajalボディーには神経変性疾患の関連因子が多く含まれることが明らかとなった。このことから、神経変性疾患では正常なCajalボディーの機能が阻害され疾患が引き起こされる可能性が考えられる。本研究では、Cajalボディー形成機構を解明し、その破綻による神経変性疾患の発症メカニズムの解明を目指す。

研究成果の概要

核内には膜構造がないにも関わらず、ユークロマチン、ヘテロクロマチン、核小体、Cajal body、specklesといった領域で核内は区画化されている。最近、これらの非膜構造体が液―液相分離による“液滴”によって形成されることが明らかとなってきた。本研究では、抗体を用いたIn situビオチン化法によるマルチオミクス解析によって、非膜核内構造体の１つCajal bodyの構成因子を網羅的に同定する。そして、Cajal bodyの形成機構とその破綻がAmyotrophic lateral sclerosis（ALS）などを含む神経変性疾患の発症機構にどのように関わるのについて明らかにする。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究によってCajal bodyの形成機構とその破綻によるALSなどの神経変性疾患の発症機構との関連が明らかになれば、難治性の神経変性疾患の発症機構の解明に繋がることが期待できる。さらに、Cajal bodyの機能を正常化させることが、神経変性疾患の治療のポイントとなる可能性も考えられる。

研究成果

• [国際共同研究] ストワーズ医学研究所(米国)
• [雑誌論文] MED26‐containing Mediator may orchestrate multiple transcription processes through organization of nuclear bodies (2023)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Hidefumi、Furugori Kazuki、Abe Ryota、Ogawa Shintaro、Ito Sayaka、Akiyama Tomohiko、Horiuchi Keiko、Takahashi Hidehisa
  • 雑誌名: BioEssays 巻: 45 号: 4
  • DOI: 10.1002/bies.202200178
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Generation and Utilization of a Monoclonal Antibody against Hepatitis B Virus Core Protein for a Comprehensive Interactome Analysis (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakai Yusuke、Miyakawa Kei、Yamaoka Yutaro、Hatayama Yasuyoshi、Nishi Mayuko、Suzuki Hidefumi、Kimura Hirokazu、Takahashi Hidehisa、Kimura Yayoi、Ryo Akihide
  • 雑誌名: Microorganisms 巻: 10 号: 12 ページ: 2381-2381
  • DOI: 10.3390/microorganisms10122381
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Angiotensin II type-1 receptor-associated protein interacts with transferrin receptor-1 and promotes its internalization (2022)
  • 著者名/発表者名: Abe Eriko、Yamashita Akio、Hirota Keigo、Yamaji Takahiro、Azushima Kengo、Urate Shingo、Suzuki Toru、Tanaka Shohei、Taguchi Shinya、Tsukamoto Shunichiro、Uehara Tatsuki、Wakui Hiromichi、Tamura Kouichi、Takahashi Hidehisa
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 17376-17376
  • DOI: 10.1038/s41598-022-22343-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] PAR3 restricts the expansion of neural precursor cells by regulating hedgehog signaling (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirose T, Sugitani Y, Kurihara H, Kazama H, Kusaka C, Noda T, Takahashi H, Ohno S.
  • 雑誌名: Development. 巻: 149 号: 21
  • DOI: 10.1242/dev.199931
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dual function of SF3B2 on chromatin and RNA to regulate transcription in head and neck squamous cell carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Kitamura Koji、Suzuki Hidefumi、Abe Ryota、Inohara Hidenori、Kaneda Yasufumi、Takahashi Hidehisa、Nimura Keisuke
  • 雑誌名: Cell & Bioscience 巻: 12 号: 1 ページ: 92-92
  • DOI: 10.1186/s13578-022-00812-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The 3′ Pol II pausing at replication-dependent histone genes is regulated by Mediator through Cajal bodies’ association with histone locus bodies (2022)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Hidefumi、Abe Ryota、Shimada Miho、Hirose Tomonori、Hirose Hiroko、Noguchi Keisuke、Ike Yoko、Yasui Nanami、Furugori Kazuki、Yamaguchi Yuki、Toyoda Atsushi、Suzuki Yutaka、Yamamoto Tatsuro、Saitoh Noriko、Sato Shigeo、Tomomori-Sato Chieri、Conaway Ronald C.、Conaway Joan W.、Takahashi Hidehisa
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1 ページ: 2905-2905
  • DOI: 10.1038/s41467-022-30632-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pol Ⅱ動態の新常識―ポージングによる新たな転写制御機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 高橋秀尚
  • 雑誌名: 実験医学増刊 巻: 40(12) ページ: 1910-1917
• [雑誌論文] The nuclear transcription factor, TAF7, is a cytoplasmic regulator of protein synthesis (2021)
  • 著者名/発表者名: Cheng Dan、Semmens Kevin、McManus Elizabeth、Chen Qingrong、Meerzaman Daoud、Wang Xiantao、Hafner Markus、Lewis Brian A.、Takahashi Hidehisa、Devaiah Ballachanda N.、Gegonne Anne、Singer Dinah S.
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 7 号: 50
  • DOI: 10.1126/sciadv.abi5751
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] <i>De novo ARF3</i> variants cause neurodevelopmental disorder with brain abnormality (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto M、Sasaki K、Sugie A、Nitta Y、Kimura T、G?rsoy S、Cinleti T、Iai M、Sengoku T、Ogata K、Suzuki A、Okamoto N、Iwama K、Tsuchida N、Uchiyama Y、Koshimizu E、Fujita A、Hamanaka K、Miyatake S、Mizuguchi T、Taguri M、Ito S、Takahashi H、Miyake N、Matsumoto N
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 31 号: 1 ページ: 69-81
  • DOI: 10.1093/hmg/ddab224
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] De novo ATP1A3 variants cause polymicrogyria (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyatake Satoko、Kato Mitsuhiro、Kumamoto Takuma、Hirose Tomonori、他
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 7 号: 13 ページ: 2368-2368
  • DOI: 10.1126/sciadv.abd2368
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] メディエーター複合体のコンポーネントMED26による新たな転写制御機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 鈴木秀文，高橋秀尚
  • 雑誌名: Seikagaku 巻: 93(6) ページ: 810-814
  • NAID: 40022783946
• [学会発表] Poll Ⅱの一時停止および核体凝集体の制御におけるメディエーター複合体の役割. (2022)
  • 著者名/発表者名: 鈴木秀文, 阿部竜太, 嶋田美穂, 廣瀬智威, 廣瀬博子, 野口慶介, 池 陽子, 安井七海, 古郡華月, 山口雄輝, 豊田 敦, 鈴木 穣, 山本達郎, 斉藤典子, Shigeo Sato, Chieri Tomomori-Sato, Ronald C. Conaway, Joan W. Conaway, 高橋秀尚
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [備考] https://ycu-molecularbiology.jp/
• [備考] ホームページ
  • URL: https://ycu-molecularbiology.jp/