生体イメージングで明らかとなった血管新生の新たな制御機構とその生理的意義の解明

• 研究課題/領域番号: 21K19358
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分48:生体の構造と機能およびその関連分野
• 研究機関: 日本医科大学
• 研究代表者: 福原 茂朋 日本医科大学, 大学院医学研究科, 大学院教授 (70332880)
• 研究期間 (年度): 2021-07-09 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2022年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円); 2021年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
• キーワード: 血管新生 / 内腔圧 / 創傷治癒 / メカノセンサー / アクチン細胞骨格

研究開始時の研究の概要

創傷やがんなどの疾患により組織が低酸素状態に陥ると、それを解消するため血管新生が誘導されます。血管新生は、既存の血管から血管枝が出芽・伸長し、虚血組織に新たな血管網を構築する現象です。本研究では、血流に起因する内腔圧（血流によって血管内腔に負荷される圧力）が血管新生を制御する新たな機構を解明し、その生理的・病的な意義を明らかにすることで、血管新生制御における新たな概念を提唱します。

研究実績の概要

本研究では、血流に起因する内腔圧が血管新生を制御する機構とその生理的・病的な意義の解明を目的に研究を実施した。
本年度は、発生期血管新生における内腔圧の役割について解析を行った。ゼブラフィッシュの腸血管は、胎生期に形成されるsubintestinal vein（SIV）に由来する。血管新生によるSIVの形成過程をライブイメージングにより観察したところ、SIVの元となる血管が、総主静脈の腹側に頭尾軸に沿って配向するように形成され、その後、同血管から背側・腹側の両方に血管が出芽し、血管枝を伸長させつつ腹側へと移動していくことが分かった。その後、これら血管の血流が開始した途端、腹側に伸びる血管枝が退縮し、機能的なSIVが形成された。血管枝が退縮する機構について解析を行ったところ、血管枝に血流が流れ込み、管腔が拡張し、内皮細胞に伸展刺激が負荷されることで血管枝が退縮することが示された。以上の結果から、血流に起因する内腔圧は、血管枝の退縮を誘導することで、SIV形成時の血管リモデリングを惹起し、機能的なSIV形成に寄与していることが示された。
本研究期間を通して、創傷治癒過程の血管新生における血流に起因する内腔圧の役割を発見し、その制御メカニズムを解明した。特に、TOCAファミリーに属するBARドメイン含有タンパク質は、血管新生における内皮細胞遊走を司る重要なアクチン重合制御因子であるとともに、内腔圧センサーとしても機能し、創傷治癒における血管新生を厳密に調節していることを明らかにした。さらに、同機構が発生期におけるSIVの形成を制御していることを発見した。今後、がんなどの病的血管新生における、内腔圧の役割について解析を進めていく。

研究成果

• [雑誌論文] Endothelial cells regulate alveolar morphogenesis by constructing basement membranes acting as a scaffold for myofibroblasts. (2024)
  • 著者名/発表者名: Watanabe-Takano H., Kato K., Oguri-Nakamura E., Ishii T., Kobayashi K., Murata T., Tsujikawa K., Miyata T., Kubota Y., Hanada Y., Nishiyama K., Watabe T., F?ssler R., Ishii H., Mochizuki N., Fukuhara S.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 15 号: 1 ページ: 1622-1622
  • DOI: 10.1038/s41467-024-45910-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Rap1 small GTPase is essential for maintaining pulmonary endothelial barrier function in mice. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K., Watanabe-Takano H., Oguri-Nakamura E., Matsuno H., Horikami D., Ishii T. Ohashi R., Kubota Y., Nishiyama K., Murata T., Mochizuki N., Fukuhara S.
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 37 号: 12 ページ: 1-18
  • DOI: 10.1096/fj.202300830rr
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Coronary artery established through amniote evolution. (2023)
  • 著者名/発表者名: Mizukami K., Higashiyama H., Arima Y., Ando K., Okada N., Kose K., Yamada S., Takeuchi J.K., Koshiba-Takeuchi K., Fukuhara S., Miyagawa-Tomita S., Kurihara H.
  • 雑誌名: eLife 巻: 12
  • DOI: 10.7554/elife.83005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel regulatory mechanisms underlying angiogenesis during wound healing revealed by fluorescence-based live-imaging in zebrafish. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yuge S., Ishii T., Noishiki C., Fukuhara S.
  • 雑誌名: J. Biochem. 巻: 174 号: 1 ページ: 5-12
  • DOI: 10.1093/jb/mvad024
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Mechanical loading of intraluminal pressure mediates wound angiogenesis by regulating the TOCA family of F-BAR proteins (2022)
  • 著者名/発表者名: Yuge S, Nishiyama K, Arima Y, Hanada Y, Oguri-Nakamura E, Hanada S, Ishii T, Wakayama Y, Hasegawa U, Tsujita K, Yokokawa R, Miura T, Itoh T, Tsujita K, Mochizuki N, Fukuhara S.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 13(1) 号: 1 ページ: 2594-2594
  • DOI: 10.1038/s41467-022-30197-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Blood Flow Regulates Glomerular Capillary Formation in Zebrafish Pronephros (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Yusuke、Ishii Tomohiro、Ando Koji、Yuge Shinya、Nakajima Hiroyuki、Zhou Weibin、Mochizuki Naoki、Fukuhara Shigetomo
  • 雑誌名: Kidney360 巻: 3 号: 4 ページ: 700-713
  • DOI: 10.34067/kid.0005962021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] KCNJ8/ABCC9-containing K-ATP channel modulates brain vascular smooth muscle development and neurovascular coupling. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ando K., Tong L., Peng D., V?zquez-Li?banas E., Chiyoda H., He L., Liu J., Mochizuki N., Fukuhara S., Grutzendler J., Betsholtz C.
  • 雑誌名: Developmental Cell 巻: 57 号: 11 ページ: 1383-1399.e7
  • DOI: 10.1016/j.devcel.2022.04.019
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Lysine demethylase 2B regulates angiogenesis via Jumonji C dependent suppression of angiogenic transcription factors. (2022)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Y., Higashijima Y., Suehiro J., Sugasawa T., Oguri-Nakamura E., Fukuhara S., Nagai N., Hirakawa Y., Wada Y., Nangaku M., Kanki Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 12 ページ: 16-23
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.03.054
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 第12章 ゼブラフィッシュをモデル動物として用いた血管新生の蛍光イメージング (2022)
  • 著者名/発表者名: 石井智裕、弓削進弥、若山勇紀、福原茂朋
  • 雑誌名: 血管・リンパ管の機能制御と疾患メカニズム(化学同人） 巻: - ページ: 107-120
• [雑誌論文] 生体イメージングにより解き明かされた創傷治癒における血管新生の制御機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 石井智裕、弓削進弥、福原茂朋
  • 雑誌名: 生体の科学「新組織学シリーズIII:血管とリンパ管」, 医学書院 巻: 73 ページ: 529-532
• [雑誌論文] Protocol for whole-mount X-gal staining combined with tissue clearing in embryo and adult mouse using CUBIC (2022)
  • 著者名/発表者名: Watanabe-Takano H., Fukumoto M., Fukuhara S., Mochizuki N.
  • 雑誌名: STAR Protoc. 巻: 3 号: 1 ページ: 101127-101127
  • DOI: 10.1016/j.xpro.2022.101127
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proper migration of lymphatic endothelial cells requires survival and guidance cues from arterial mural cells. (2022)
  • 著者名/発表者名: Peng D., Ando K., Hu?mann M., Gloger M., Skoczylas R., Mochizuki N., Betsholtz C., Fukuhara S., Schulte-Merker S., Lawson ND., Koltowska K
  • 雑誌名: eLife 巻: 11
  • DOI: 10.7554/elife.74094
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanical load regulates bone growth via periosteal Osteocrin (2021)
  • 著者名/発表者名: Watanabe-Takano H., Ochi H., Chiba A., Matsuo A., Kanai Y., Fukuhara S., Ito N., Sako K., Miyazaki T., Tainaka K., Harada I., Sato S., Sawada Y., Minamino N., Takeda S., Ueda H.R., Yasoda A., Mochizuki N.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 36 号: 2 ページ: 109380-109380
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109380
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] An ATX-LPA6-Gα13-ROCK axis shapes and maintains caudal vein plexus in Zebrafish (2021)
  • 著者名/発表者名: Okasato R., Kano K., Kise R., Inoue A., Fukuhara S., Aoki J.
  • 雑誌名: iScience 巻: 24 号: 11 ページ: 103254-103254
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.103254
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protocol for analysis of integrin-mediated cell adhesion of lateral plate mesoderm cells isolated from zebrafish embryos (2021)
  • 著者名/発表者名: Rho Seung-Sik、Oguri-Nakamura Eri、Ando Koji、Yamamoto Kiyotake、Takagi Yuki、Fukuhara Shigetomo
  • 雑誌名: STAR Protocols 巻: 2 号: 2 ページ: 100428-100428
  • DOI: 10.1016/j.xpro.2021.100428
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A new model for specific visualization of skin graft neoangiogenesis using Flt1-tdsRed BAC transgenic mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Abdelhakim M., Dohi T., Yamato M., Takada H., Sakai A., Suzuki H., Ema M., Fukuhara S., Ogawa R.
  • 雑誌名: Plast. Reconstr. Surg. 巻: 148 号: 1 ページ: 89-99
  • DOI: 10.1097/prs.0000000000008039
  • 査読あり
• [雑誌論文] Conserved and context-dependent roles for Pdgfrb signaling during zebrafish vascular mural cell development. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ando K., Shih Y.-H., E. Lwaki, Grosse A, Portman D., Chiba A., Mattonet K., Gerri C., Stainier D.Y.R, Mochizuki N., Fukuhara S., Betsholtz C, Lawson N.D.
  • 雑誌名: Dev. Biol. 巻: 479 ページ: 011-22
  • DOI: 10.1016/j.ydbio.2021.06.010
  • 査読あり
• [学会発表] 血管による肺サイズ制御メカニズム (2024)
  • 著者名/発表者名: 福原茂朋
  • 学会等名: 第23回日本再生医療学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 血管新生におけるペリサイトの役割とその制御機構 (2023)
  • 著者名/発表者名: 福原茂朋
  • 学会等名: 第46回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 造血系・血管系の発生と恒常性応答 (2023)
  • 著者名/発表者名: 福原茂朋
  • 学会等名: 第96回日本生化学会
  • 招待講演
• [学会発表] 組織修復における血管新生の制御メカニズム (2023)
  • 著者名/発表者名: 福原茂朋
  • 学会等名: 2023 年度 生理研心血管研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 血管透過性の亢進とAng-2阻害によるその改善 (2023)
  • 著者名/発表者名: 福原茂朋
  • 学会等名: 第77回日本臨床眼科学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 血管透過性の制御機構と疾患・加齢によるその破綻メカニズム (2023)
  • 著者名/発表者名: 福原茂朋
  • 学会等名: 第3回日本医科大学・早稲田大学合同シンポジウム
• [学会発表] 血管透過性の制御機構と疾患・加齢によるその破綻 (2023)
  • 著者名/発表者名: 福原茂朋
  • 学会等名: 日本血管生物医学会 第3回血管研究会
• [学会発表] 血管透過性を制御するシグナル伝達系とその破綻がもたらす疾患の病態 (2023)
  • 著者名/発表者名: 福原茂朋
  • 学会等名: 第55回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 血管破綻と血管安定化の仕組み (2023)
  • 著者名/発表者名: 福原茂朋
  • 学会等名: 第5回日本近視学会
  • 招待講演
• [学会発表] 血管の形成と機能を制御する仕組みとその破綻がもたらす個体老化 (2023)
  • 著者名/発表者名: 福原茂朋
  • 学会等名: 関西共創の場 最先端セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 血管の形成と機能を制御するシグナル伝達機構 (2023)
  • 著者名/発表者名: 福原茂朋
  • 学会等名: 第32回日本循環薬理学会
  • 招待講演
• [学会発表] Regulatory mechanisms of physiological and pathological angiogenesis revealed by fluorescence bioimaging (2022)
  • 著者名/発表者名: Shigetomo Fukuhara
  • 学会等名: Basic Cardiovascular Research Seminar Series ?Winter 2022 Seminar-
  • 招待講演
• [学会発表] ゼブラフィッシュをモデル動物として用いた蛍光イメージングによる血管新生研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 福原茂朋
  • 学会等名: EVIDENTオンラインセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 蛍光イメージングによって明らかになった創傷治癒過程の血管新生の新たな制御機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 福原茂朋
  • 学会等名: 第63回 日本脈管学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Novel regulatory mechanisms of angiogenesis during wound healing (2022)
  • 著者名/発表者名: Shigetomo Fukuhara
  • 学会等名: 22nd International Vascular Biology Meeting (IVBM2022)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Deciphering the cellular and molecular mechanisms of angiogenesis by fluorescence-based bioimaging in zebrafish (2022)
  • 著者名/発表者名: Shigetomo Fukuhara
  • 学会等名: 17th International Zebrafish Conference (IZFC)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Rap1低分子量Gタンパク質による血管透過性制御とそれを標的とする血管透過性亢進がかかわる疾患の治療戦略 (2022)
  • 著者名/発表者名: 福原茂朋
  • 学会等名: 日本薬学会第142年会
  • 招待講演
• [学会発表] 生体組織の構築における血管の新たな機能 (2022)
  • 著者名/発表者名: 福原茂朋
  • 学会等名: 血管生物医学会 第2回血管研究会
• [学会発表] 血流に起因する力学的刺激による血管形成の新たな制御機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 福原茂朋
  • 学会等名: 第29回日本血管生物医学会学術集会・CVMW2021
  • 招待講演
• [学会発表] Rap1低分子量Gタンパク質は血管透過性を制御することにより生体恒常性を維持する (2021)
  • 著者名/発表者名: 山本清威、渡邊-高野晴子、堀上大貴、大橋隆治、久保田義顕、村田幸久、望月直樹、福原茂朋
  • 学会等名: 2021年度生理研心血管研究会
• [学会発表] 血流に起因する内腔圧はTOCAファミリーF-BARタンパク質を調節し創傷治癒過程の血管新生を制御する (2021)
  • 著者名/発表者名: 福原茂朋
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 血管恒常性維持・血管新生におけるペリサイトの役割 (2021)
  • 著者名/発表者名: 福原茂朋
  • 学会等名: アステラス病態代謝研究会 第51回研究報告会
• [学会発表] 血流に起因する内腔圧が創傷治癒過程の血管新生を制御する分子メカニズム (2021)
  • 著者名/発表者名: 福原茂朋
  • 学会等名: 第42回日本炎症・再生医学会
  • 招待講演
• [図書] 血管・リンパ管の機能制御と疾患メカニズム (2022)
  • 著者名/発表者名: 伊東 史子、福原 茂朋
  • 総ページ数: 244
  • 出版者: 化学同人
  • ISBN: 9784759817355
• [備考]
  • URL: http://www.nmsbyoutai.com/
• [備考]
  • URL: http://www.nmsbyoutai.com/
• [備考] 日本医科大学先端医学研究所病態解析学部門
  • URL: http://www.nmsbyoutai.com/