研究課題
挑戦的研究(萌芽)
プロテアソームは、不要あるいは不良のタンパク質の分解除去を担うタンパク質複合体であり、そのサブユニットの遺伝子バリアントにより、自己炎症性疾患をきたす。しかし、適切なモデルマウスがないため、その病態についてはほとんどわかっていない。本研究では、プロテアソームサブユニットの新規の遺伝子バリアントを持つマウスの解析を進め、そのマウスで認められたユニークな免疫病態の分子基盤を解明する。
獲得免疫不全を呈する自己炎症性疾患患者2症例において、プロテアソームサブユニットbeta1iをコードする遺伝子に、新規のヘテロ接合性アミノ酸置換バリアント(beta1i G156Dバリアント)が共通して検出された。このバリアントをマウスに導入し、解析したところ、ヘテロ変異マウスにおいて、獲得免疫不全が再現されると共に、自然免疫担当細胞の中では、単球、好中球の増加が認められた。この結果から、免疫不全を呈するプロテアソーム関連自己炎症症候群という新規の疾患概念を提唱するに至った。
プロテアソームサブユニットの新規の遺伝子バリアントが同定され、そのバリアントを持つマウスにおいてヒト病態が再現された。プロテアソームの機能異常は、稀少疾患ばかりでなく、がん、神経変性、老化などcommon diseaseにおいてもみとめられる。本研究で樹立された遺伝子改変マウスの更なる解析により、プロテアソーム機能異常により生じる様々な病態解明が進むことが期待される。
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