ナイーブT細胞不均一性の形成メカニズムと意義の追求

• 研究課題/領域番号: 21K19393
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分49:病理病態学、感染・免疫学およびその関連分野
• 研究機関: 国立研究開発法人国立国際医療研究センター
• 研究代表者: 関谷 高史 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 免疫応答修飾研究室長 (80519207)
• 研究期間 (年度): 2021-07-09 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2022年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2021年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: 免疫学 / CD4T細胞 / 制御性T細胞 / ナイーブT細胞 / IL-1b / 自己免疫疾患

研究開始時の研究の概要

CD4T細胞は、始めは機能を持たないナイーブT細胞（TN）」という形で発生し、抗原刺激を受けると、ヘルパーT細胞（Th）もしくは制御性T細胞（Treg）に分化し、的確な免疫応答を作動させる。TNは不均一な細胞集団として語られることは殆ど無かったが、研究が急速に進むにつれ、TNを均一な集団として捉えている限りは説明のつかない現象が多々見出されてきた。そこで本研究は、TNの不均一性の追求という新しい切り口から、免疫システムの理解を深めることを目的とし、ひいては、免疫関連疾患の新規治療法の開発や、効果的なワクチンの開発などの応用面の進歩に対しても手掛かりを与えることを目指す。

研究成果の概要

ナイーブCD4細胞（TN細胞）は生体内で、受け取るトニック刺激の強度により性質変化を受け、不均一性が形成されることが明らかとなっていたが: 1.不均一性形成のメカニズム（トニック刺激以外に、他の刺激も関わるのか、など）2.不均一性形成の意義や、疾患発症の制御における重要性 3.トニック刺激による性質変化の持続性など、様々な疑問点が未解明であった。本研究は、新たに構築したNr4a1-dsGFPレポーターマウスを用いた解析を足掛かりに、それらTN細胞の不均一性に関する疑問点の解明に挑み、IL-1bが脾臓や炎症組織でTN細胞に、Treg分化能の減弱などの作用を及ぼしていることを解明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

TN細胞の不均一性は、その重要性が証明されていないために、注目を集めていない状況にあった。しかし本研究は、疾患マウスモデルを用いた検討やヒト疾患検体データのマイニングにより、TN細胞の不均一性形成の病態生理学的意義を解明した点に、社会的意義を有する。また、免疫研究における激戦分野の一つであるヘルパーT細胞(Th)/制御性T細胞(Treg)分化の研究は急速に進められてきた一方で、TN細胞を均一な集団と捉えると説明のつかない現象も多々見出されてきていた。本研究は、TN細胞の不均一性という新たな切り口からTh/Treg分化のさらなる理解を深めた点に、一つの学術的意義を有する。

研究成果

• [雑誌論文] Estimation of Sensitization Status in Renal Transplant Recipients by Assessing Indirect Pathway CD4+ T Cell Response to Donor Cell-pulsed Dendritic Cell (2023)
  • 著者名/発表者名: Kenta Iwasaki、Toshihide Tomosugi、Takashi Sekiya、Shintaro Sakamoto、Yuko Miwa、Manabu Okada、Takahisa Hiramitsu、Norihiko Goto、Shunji Narumi、Yoshihiko Watarai、Mai Okumura、Satoshi Ashimine、Kohei Ishiyama、Ezzelarab Mohamed B.、Takaaki Kobayashi
  • 雑誌名: Transplantation 巻: 107 号: 5 ページ: 1079-1088
  • DOI: 10.1097/tp.0000000000004491
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Comparison between Nr4a transcription factor regulation and function in lymphoid and tumor Treg cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Takashi Sekiya
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: in press ページ: 866339-866339
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.866339
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Essential roles of the transcription factor NR4A1 in regulatory T cell differentiation under the influence of immunosuppressants (2022)
  • 著者名/発表者名: Takashi Sekiya, Hidenori Kasahara, Ryo Takemura, Shinya Fujita, Jun Kato, Noriko Doki, Yuta Katayama, Yukiyasu Ozawa, Satoru Takada, Tetsuya Eto, Takahiro Fukuda, Tatsuo Ichinohe, Minoko Takanashi, Makoto Onizuka, Yoshiko Atsuta, Shinichiro Okamoto, Akihiko Yoshimura, Satoshi Takaki, Takehiko Mori
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: in press 号: 9 ページ: 2122-2130
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2100808
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Tonic TCR and IL-1b signaling mediate momentary and durable phenotypic alterations in naive CD4+ T cells (2022)
  • 著者名/発表者名: 関谷 高史
  • 学会等名: 第51回 日本免疫学会学術集会
• [図書] Nr4aによるTh/Tregのバランス制御と炎症性疾患 (2021)
  • 著者名/発表者名: 関谷 高史
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 先端医学社