霊長類COVID-19モデルによる新型コロナウイルス再感染における肺炎病態の検討

• 研究課題/領域番号: 21K19395
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分49:病理病態学、感染・免疫学およびその関連分野
• 研究機関: 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所
• 研究代表者: 保富 康宏 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 霊長類医科学研究センター, センター長 (90281724)
• 研究分担者: 浦野 恵美子 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 霊長類医科学研究センター, 主任研究員 (40794988)
• 研究期間 (年度): 2021-07-09 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2022年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円); 2021年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
• キーワード: COVID-19 / 霊長類モデル / 再感染 / 肺炎 / mRNAワクチン / 霊長類 / SARS-CoV-2

研究開始時の研究の概要

COVID-19は高齢者において重症化することは周知であり、再感染についてもワクチン開発に関連して精査が必要である。このため、有効な動物モデルによる病態や免疫応答の解析が求められている。申請者らはカニクイザルを用いてCOVID-19霊長類モデルを作製することに成功した。霊長類医科学研究センターでは世界的にも極めて貴重な高齢ザルの巨大コロニーを保有している。これら高齢ザルを用いてSARS-CoV-2再感染モデルの検討を行ったところ、初回感染以上に強い肺炎像を示す個体も確認された。本研究では健康若齢個体に加え老齢個体におけるSARS-CoV-2再感染による肺炎の病態の解明を検討する。

研究成果の概要

武漢株を用いた検討により、カニクイザルはヒトの病体を反映するモデルであることが示された。武漢株間での再感染は全ての個体において確認されなかったが、感接種に肺炎を発症した個体ではサイトカインストーム様症状を認めた。そこで、異種株間における再感染と病態の検討並びに現行mRNAワクチンを用いて感染における肺病態を検討した。変異株を用いた検討では、異種株間・同一株間においても再感染が認められた個体がいた。mRNAワクチンの解析では、武漢株に対するウイルス感染抑制効果を認めたが、オミクロン株BA.5に対しては認められなかった。一方で、肺におけるウイルス抑制効果は武漢株・B A.5に対して認められた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

パンデミックとなったCOVID-19に対し、迅速なワクチン開発および積極的なワクチン接種により一定の効果が得られているが、続的な新規変異株の出現と流行により、感染が拡大し長期化している。それらに病原性の解明や現行ワクチンの効果が課題となっている。さらに、感染により誘導される免疫システムの解析は、ワクチン戦略や公衆衛生管理、今後の感染予測において極めて重要な意味を持つ。これらを明らかにするためには、有効な動物モデルを用いた解析が必須であり、本研究で得られた知見は今後のワクチン戦略にも貢献できることが期待され、高い波及効果をもたらす可能性ある。

研究成果

• [雑誌論文] Age-related alterations in protein phosphatase 2A methylation levels in brains of cynomolgus monkeys: a pilot study (2023)
  • 著者名/発表者名: Ando Sana、Sakurai Masashi、Shibutani Shusaku、Kimura Nobuyuki、Shimozawa Nobuhiro、Yasutomi Yasuhiro、Yabe Ryotaro、Ohama Takashi、Sato Koichi
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 巻: － 号: 6 ページ: 1093-1093
  • DOI: 10.1093/jb/mvad006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Model for predicting age-dependent safety and immunomodulatory effects of STING ligands in non-human primates (2023)
  • 著者名/発表者名: Takahama Shokichi、Ishige Kazuya、Nogimori Takuto、Yasutomi Yasuhiro、Appay Victor、Yamamoto Takuya
  • 雑誌名: Molecular Therapy - Methods & Clinical Development 巻: 28 ページ: 99-115
  • DOI: 10.1016/j.omtm.2022.12.008
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] d-Alanine as a biomarker and a therapeutic option for severe influenza virus infection and COVID-19 (2023)
  • 著者名/発表者名: Kimura-Ohba Shihoko、Asaka Masamitsu N.、Utsumi Daichi、Takabatake Yoshitsugu、Takahashi Atsushi、Yasutomi Yasuhiro、Isaka Yoshitaka、Kimura Tomonori
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease 巻: 1869 号: 1 ページ: 166584-166584
  • DOI: 10.1016/j.bbadis.2022.166584
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Repeated Intravaginal Inoculation of Zika Virus Protects Cynomolgus Monkeys from Subcutaneous Superchallenge (2022)
  • 著者名/発表者名: Shofa M, Okamura T, Urano E, Matsuura Y, Yasutomi Y, Saito A.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 23 号: 22 ページ: 14002-14002
  • DOI: 10.3390/ijms232214002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intratracheal trimerized nanobody cocktail administration suppresses weight loss and prolongs survival of SARS-CoV-2 infected mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagata Kayoko、Utsumi Daichi、Asaka Masamitsu N.、Maeda Ryota、Shirakawa Kotaro、Kazuma Yasuhiro、Nomura Ryosuke、Horisawa Yoshihito、Yanagida Yohei、Kawai Yugo、Sato Kei、Yamaoka Yutaro、Miyakawa Kei、Ryo Akihide、Yasutomi Yasuhiro、Imura Akihiro、Takaori-Kondo Akifumi
  • 雑誌名: Communications Medicine 巻: 2 号: 1 ページ: 152-152
  • DOI: 10.1038/s43856-022-00213-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment of a Cynomolgus Macaque Model of Human T-Cell Leukemia Virus Type 1 (HTLV-1) Infection by Direct Inoculation of Adult T-Cell Leukemia Patient-Derived Cell Lines for HTLV-1 Infection (2022)
  • 著者名/発表者名: Urano E, Ueda K, Higuchi Furukawa M, Okamura T, Tanaka Y, Yasutomi Y
  • 雑誌名: J Virol 巻: 96 号: 22 ページ: 1339-1339
  • DOI: 10.1128/jvi.01339-22
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A controlled ovarian stimulation procedure suitable for cynomolgus macaques (2022)
  • 著者名/発表者名: Shimozawa Nobuhiro、Iwata Takeshi、Yasutomi Yasuhiro
  • 雑誌名: Experimental Animals 巻: 71 号: 4 ページ: 426-432
  • DOI: 10.1538/expanim.21-0198
  • ISSN: 0007-5124, 1341-1357, 1881-7122
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of young and elderly COVID-19 cynomolgus macaque models reflecting human COVID-19 pathological conditions (2022)
  • 著者名/発表者名: Urano E, Okamura T, Kamitani W, Kawaoka Y, Yasutomi Y.
  • 雑誌名: J Translational and Regulatory Science (TRS) 巻: 4 ページ: 20-24
• [雑誌論文] Intestinal microbe-dependent ω3 lipid metabolite αKetoA prevents inflammatory diseases in mice and cynomolgus macaques (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagatake T, Kishino S, Urano E, et al.
  • 雑誌名: Mucosal Immunology 巻: 15 号: 2 ページ: 289-300
  • DOI: 10.1038/s41385-021-00477-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comparison of young and elderly COVID-19 cynomolgus macaque models reflecting human COVID-19 pathological conditions. (2022)
  • 著者名/発表者名: Urano E, Okamura T, Kamitani W, Kawaoka Y, Yasutomi Y.
  • 雑誌名: J Translational and Regulatory Science 巻: 118
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] COVID-19 cynomolgus macaque model reflecting human COVID-19 pathological conditions. (2021)
  • 著者名/発表者名: Urano E, Okamura T, Ono C, Ueno S, Nagata S, Kamada H, Higuchi M, Furukawa M, Kamitani W, Matsuura Y, Kawaoka Y, Yasutomi Y.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 118 号: 43 ページ: 1-2
  • DOI: 10.1073/pnas.2104847118
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Highly susceptible SARS-CoV-2 model in CAG promoter?driven hACE2-transgenic mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Asaka Masamitsu N.、Utsumi Daichi、Kamada Haruhiko、Nagata Satoshi、Nakachi Yutaka、Yamaguchi Tomokazu、Kawaoka Yoshihiro、Kuba Keiji、Yasutomi Yasuhiro
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 6 号: 19 ページ: 1-2
  • DOI: 10.1172/jci.insight.152529
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ACE2-like carboxypeptidase B38-CAP protects from SARS-CoV-2-induced lung injury (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi T, Hoshizaki M, Minato T, Nirasawa S, Asaka MN, Niiyama M, Imai M, Uda A, Chan JF, Takahashi S, An J, Saku A, Nukiwa R, Utsumi D, Kiso M, Yasuhara A, Poon VK, Chan CC, Fujino Y, Motoyama S, Nagata S, Penninger JM, Kamada H, Yuen KY, Kamitani W, Maeda K, Kawaoka Y, Yasutomi Y, Imai Y, Kuba Keiji
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 6791-6791
  • DOI: 10.1038/s41467-021-27097-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著