腫瘍微小環境におけるメタボロインタラクト―ムの探索と制御

• 研究課題/領域番号: 21K19399
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分50:腫瘍学およびその関連分野
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 大澤 毅 東京大学, 先端科学技術研究センター, 准教授 (50567592)
• 研究期間 (年度): 2021-07-09 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2022年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2021年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: がん / 代謝 / 細胞間相互作用 / アミノ酸 / オミクス統合解析

研究開始時の研究の概要

がんの転移・浸潤・薬剤耐性などの悪性化には腫瘍微小環境が重要な役割を果たす。申請者は、腫瘍微小環境において、分岐鎖アミノ酸のがん細胞への供給が、線維芽細胞や間質細胞からなされる新たなメカニズムが存在する可能性を見出している。本研究では、アミノ酸を軸とした腫瘍組織における細胞間相互作用で鍵となる代謝物（メタボロインタラクト―ム）の探索的な研究から新規がんの治療法の開発につながる研究を目的とする。本研究は、がん研究のみならず、アミノ酸代謝疾患研究、栄養学研究、mTOR研究などの学術体系の変革や転換にも繋がる可能性を有し、がんを克服する画期的な代謝疾患の制御法を開発など、挑戦的な研究である。

研究成果の概要

がんの転移・浸潤・薬剤耐性などの悪性化には腫瘍微小環境が重要な役割を果たす。申請者は、腫瘍微小環境において、分岐鎖アミノ酸のがん細胞への供給が、線維芽細胞や間質細胞からなされる新たなメカニズムが存在する可能性を見出している。本研究では、アミノ酸を軸とした腫瘍組織における細胞間相互作用で鍵となる代謝物（メタボロインタラクト―ム）の探索的な研究として、（１）腫瘍微小環境における細胞間相互作用で鍵となる代謝物の探索、（２）代謝物を介した細胞間相互作用によるがん悪性化機構の解明の２項目の研究を行い、新規がんの治療法の開発につながる栄養感知・制御因子候補を同定した他、新規栄養供給機構の一端を解明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、アミノ酸を軸とした腫瘍組織における細胞間相互作用で鍵となる代謝物（メタボロインタラクト―ム）の探索的な研究から新規がんの治療法の開発につながる研究を目的とした。本研究は、がん研究のみならず、アミノ酸代謝疾患研究、栄養学研究、mTOR研究などの学術体系の変革や転換にも繋がる可能性を有し、がんを克服する画期的な代謝疾患の制御法を開発に繋がる研究である。また、本研究は、申請者が持つ独自のアミノ酸培養系で、これまで他の栄養素の作用が混在し解析が困難であった１代謝物に起因する系統的な多階層オミクス解析で実現し、がん細胞の生存や幹細胞性維持や腫瘍組織の細胞間相互作用の鍵代謝物の同定に繋がった

研究成果

• [雑誌論文] Convergent Genomic Diversity and Novel BCAA Metabolism in Intrahepatic Cholangiocarcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa A, Osawa T, Noda M, Kobayashi Y, et al. and Mimori K.
  • 雑誌名: Br. J. Cancer 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer Metabolism within the Tumor Microenvironments (2023)
  • 著者名/発表者名: Aki S, Nakahara R, Maeda K, Osawa T
  • 雑誌名: BBA 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metabolic adaptations of cancer in extreme tumor microenvironments (2023)
  • 著者名/発表者名: Ryuichi Nakahara、Keisuke Maeda、Sho Aki、Tsuyoshi Osawa
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 114 号: 4 ページ: 1200-1207
  • DOI: 10.1111/cas.15722
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NRF3 activates mTORC1 arginine-dependently for cancer cell viability (2023)
  • 著者名/発表者名: Hirose Shuuhei、Waku Tsuyoshi、Tani Misato、Masuda Haruka、Endo Keiko、Ashitani Sanae、Aketa Iori、Kitano Hina、Nakada Sota、Wada Ayaka、Hatanaka Atsushi、Osawa Tsuyoshi、Soga Tomoyoshi、Kobayashi Akira
  • 雑誌名: iScience 巻: 26 号: 2 ページ: 106045-106045
  • DOI: 10.1016/j.isci.2023.106045
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathological complete remission of relapsed tumor by photo‐activating antibody-mimetic drug conjugate treatment (2022)
  • 著者名/発表者名: Kaneko Yudai、Yamatsugu Kenzo、Yamashita Takefumi、Takahashi Kazuki、Tanaka Toshiya、Aki Sho、Tatsumi Toshifumi、Kawamura Takeshi、Miura Mai、Ishii Masazumi、Ohkubo Kei、Osawa Tsuyoshi、Kodama Tatsuhiko、Ishikawa Shumpei、Tsukagoshi Masanobu、Chansler Michael、Sugiyama Akira、Kanai Motomu、Katoh Hiroto
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 号: 12 ページ: 4350-4362
  • DOI: 10.1111/cas.15565
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Glutamine deficiency in solid tumor cells confers resistance to ribosomal RNA synthesis inhibitors (2022)
  • 著者名/発表者名: Melvin Pan、Christiane Zorbas、Maki Sugaya、Kensuke Ishiguro、Miki Kato、Miyuki Nishida、Hai-Feng Zhang、Marco M. Candeias、Akimitsu Okamoto、Takamasa Ishikawa、Tomoyoshi Soga、Hiroyuki Aburatani、Juro Sakai、Yoshihiro Matsumura、Tsutomu Suzuki、Christopher G. Proud、Denis L. J. Lafontaine、Tsuyoshi Osawa
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13(1) 号: 1 ページ: 3706-3706
  • DOI: 10.1038/s41467-022-31418-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Metagenomic identification of microbial signatures predicting pancreatic cancer from a multinational study (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagata N, Nishijima S, Kojima Y, Hisada Y, Imbe K, Miyoshi-Akiyama T, Suda W, Kimura M, Aoki R, Sekine K, Ohsugi M, Miki K, Osawa T, Ueki T, Oka S, Mizokami M, Kartal E, Schmidt TSB, Molina-Montes E, Estudillo L, Malats N, Trebicka J, Kersting S, Langheinrich M, Bork P, Uemura N, Itoi T, and Kawai T
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 163 号: 1 ページ: 222-238
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2022.03.054
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Selective PPARα Modulator Pemafibrate and Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitor Tofogliflozin Combination Treatment Improved Histopathology in Experimental Mice Model of Non-Alcoholic Steatohepatitis (2022)
  • 著者名/発表者名: Murakami K, Sasaki Y, Asahiyama M, Yano W, Takizawa T, Kamiya W, Matsumura Y, Anai M, Osawa T, Fruchart JC, Fruchart-Najib J, Aburatani H, Sakai J, Kodama T, Tanaka T.
  • 雑誌名: Cells 巻: 11 号: 4 ページ: 720-720
  • DOI: 10.3390/cells11040720
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Antibody mimetic drug conjugate manufactured by high-yield Escherichia coli expression and non-covalent binding system (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamatsugu Kenzo、Katoh Hiroto、Yamashita Takefumi、Takahashi Kazuki、Aki Sho、Tatsumi Toshifumi、Kaneko Yudai、Kawamura Takeshi、Miura Mai、Ishii Masazumi、Ohkubo Kei、Osawa Tsuyoshi、Kodama Tatsuhiko、Ishikawa Shumpei、Kanai Motomu、Sugiyama Akira
  • 雑誌名: Protein Expression and Purification 巻: 192 ページ: 106043-106043
  • DOI: 10.1016/j.pep.2021.106043
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metagenomic identification of microbial signatures predicting pancreatic cancer from a multinational study (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagata N et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: -
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Selective PPARα Modulator Pemafibrate and Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitor Tofogliflozin Combination Treatment Improved Histopathology in Experimental Mice Model of Non-Alcoholic Steatohepatitis (2022)
  • 著者名/発表者名: Murakami K et al.
  • 雑誌名: Cells 巻: -
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Antibody mimetic drug conjugate manufactured by high-yield Escherichia coli expression and non-covalent binding system (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamatsugu K et al.
  • 雑誌名: Protein Expr Purif. 巻: - ページ: 106043-106043
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metabolic flexibility via mitochondrial BCAA carrier SLC25A44 is required for optimal fever (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoneshiro T, Kataoka N, Walejko JM, Ikeda K, Brown Z, Yoneshiro M, Crown SB, Osawa T, Sakai J, McGarrah RW, White PJ, Nakamura K, Kajimura S.
  • 雑誌名: Elife 巻: 10
  • DOI: 10.7554/elife.66865
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Loss of Down syndrome critical region-1 leads to cholesterol metabolic dysfunction that exaggerates hypercholesterolemia in ApoE-null background (2021)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu Masashi、Osawa Tsuyoshi、Miyamura Yuri、Nakagawa Suguru、Tanaka Toshiya、Kodama Tatsuhiko、Aburatani Hiroyuki、Sakai Juro、Ryeom Sandra、Minami Takashi
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 296 ページ: 100697-100697
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2021.100697
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TET1 upregulation drives cancer cell growth through aberrant enhancer hydroxymethylation of HMGA2 in hepatocellular carcinoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Shirai K, Nagae G, Seki M, Kudo Y, Kamio A, Hayashi A, Okabe A, Ota S, Tsutsumi S, Fujita T, Yamamoto S, Nakaki R, Kanki Y, Osawa T, Midorikawa Y, Tateishi K, Ichinose M, Aburatani H.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 112 号: 7 ページ: 2855-2869
  • DOI: 10.1111/cas.14897
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Floxuridine Oligomers Activated under Hypoxic Environment (2021)
  • 著者名/発表者名: Morihiro, K.; Ishinabe, T.; Takatsu, M.; Osumi, H.; Osawa, T.; Okamoto, A.
  • 雑誌名: J. Am. Chem. Soc. 巻: 143 号: 9 ページ: 3340-3347
  • DOI: 10.1021/jacs.0c10732
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 腫瘍微小環境における免疫細胞を介した代謝適応機構 (2023)
  • 著者名/発表者名: 大澤毅
  • 学会等名: 第7回理論生物学ワークショップ
  • 招待講演
• [学会発表] Cancer Metabolism within tumor microenvironments (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsuyoshi Osawa
  • 学会等名: 12th AACR-JCA Joint Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 腫瘍微小環境における代謝変化を抑制するオルガネラダイナミクス (2022)
  • 著者名/発表者名: 大澤毅
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] がんと代謝2022 (Years in Review) (2022)
  • 著者名/発表者名: 大澤毅
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 肝内胆管がんのゲノム多様性を凌駕しておこるBCAA代謝機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 大澤毅
  • 学会等名: 第26回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 腫瘍微小環境における特異的な代謝リプログラミング (2022)
  • 著者名/発表者名: 大澤毅
  • 学会等名: 第22回日本抗加齢医学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] ニュートリオミクスから迫るオルガネラダイナミクス (2022)
  • 著者名/発表者名: 大澤毅
  • 学会等名: iSeminar (異分野融合セミナー)
  • 招待講演
• [学会発表] 造血細胞、エクソソーム、多階層オミクス解析からみる全身性疾患生物学 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大澤毅
  • 学会等名: 94回日本生化学会
  • 招待講演
• [学会発表] がん微小環境におけるがん細胞と線維芽細胞の代謝相互作用 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大澤毅
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] ニュートリオミクスから迫るがん悪性化機構の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大澤毅
  • 学会等名: 第121回北海道癌談話会春季シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] ニュートリオミクス、がんと代謝 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大澤毅
  • 学会等名: 第２５回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] がん微小環境におけるエピジェネティック制御 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大澤毅
  • 学会等名: 第１４回日本エピジェネティクス研究会
  • 招待講演
• [図書] 疾患原因遺伝子・タンパク質の解析技術と創薬/診断技術への応用 (2022)
  • 著者名/発表者名: 執筆者：81名、技術情報協会
  • 総ページ数: 530
  • 出版者: 技術情報協会
  • ISBN: 9784861048777
• [備考] -
  • URL: https://www.onc.rcast.u-tokyo.ac.jp/ja/
• [産業財産権] 含フッ素アミノ酸 (2022)
  • 発明者名: 大澤毅ら
  • 権利者名: 大澤毅ら
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2022
• [産業財産権] 横紋筋肉腫の検出方法およびそのバイオマーカー (2022)
  • 発明者名: 大澤毅ら
  • 権利者名: 大澤毅ら
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2022-168633
  • 出願年月日: 2022
• [産業財産権] 神経芽腫の診断に用いる新たな尿中代謝物 (2022)
  • 発明者名: 大澤毅ら
  • 権利者名: 大澤毅ら
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2022-010494
  • 出願年月日: 2022
• [産業財産権] 検体チューブ及び分注デッキ (2021)
  • 発明者名: 大澤毅ら
  • 権利者名: 大澤毅ら
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2021-055060
  • 出願年月日: 2021