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RANKL逆シグナル遮断薬の新規抗腫瘍薬としての有用性の検証

研究課題

研究課題/領域番号 21K19401
研究種目

挑戦的研究(萌芽)

配分区分基金
審査区分 中区分50:腫瘍学およびその関連分野
研究機関東京大学

研究代表者

本間 雅  東京大学, 医学部附属病院, 講師 (60401072)

研究期間 (年度) 2021-07-09 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2022年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
2021年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
キーワードRANKL逆シグナル / 癌免疫応答 / シグナル修飾抗体
研究開始時の研究の概要

RANKLは骨代謝と免疫系の交点に位置するシグナル分子であり、多彩な生理機能を発揮する。従来、RANKLと結合したRANK下流で活性化される順シグナルに関してほとんどの研究が行われてきた。申請者らは最近、RANKL逆シグナル経路が骨芽細胞分化および骨形成促進に寄与し、骨吸収と骨形成のカップリングを媒介することを見出したが、免疫系における逆シグナルの役割は未解明である。RANKL逆シグナルを選択的に抑制した遺伝子改変マウスを用いた予検討では、癌免疫応答性の増強が示唆された。この点を踏まえて本研究では、RANKL逆シグナルを遮断する薬剤が癌免疫応答を増強し、新規の抗腫瘍薬となる可能性を検証する。

研究成果の概要

我々は最近、RANKL逆シグナル経路が骨芽細胞分化および骨形成促進に寄与することを見出したが、免疫系における逆シグナルの役割は未解明である。本研究ではまず、RANKL逆シグナルが選択的に抑制されている変異マウスに対してB16-F10あるいはMC38細胞を皮下移入した場合、腫瘍組織の増大が野生型マウスと比較して遅延することを見出した。また、RANKL逆シグナルを抑制する抗体改変分子を取得し、MC38皮下移入モデルに投与したところ、同様に腫瘍組織の増大が抑制される事が明らかとなった。一方、抗PD-1抗体と併用した場合の上乗せ効果は認められなかった。今後も、作用機構を特定するための検討を継続する。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年、PD-1やCTLA-4などの免疫チェックポイント分子に対する中和抗体が、種々の癌種の治療に応用されているが、治療効果には大きな個人差があり、また応答性の低い癌種も残されている。そのため、癌免疫療法の効果を増強できる新規治療法が期待されている。本研究によって、RANKL逆シグナルの抑制が、腫瘍組織の増大を抑制できる事が見出された。今後、その作用メカニズムの詳細を明らかにする事で、新規の薬理作用を有する癌免疫療法の開発に繋がる可能性が期待される。

報告書

(3件)
  • 2022 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2021 実施状況報告書
  • 研究成果

    (2件)

すべて 2023 2022

すべて 雑誌論文 (1件) 学会発表 (1件)

  • [雑誌論文] RANKL逆シグナルの新規薬理標的としての可能性2023

    • 著者名/発表者名
      Honma Masashi
    • 雑誌名

      日本薬理学雑誌

      巻: 158 号: 3 ページ: 253-257

    • DOI

      10.1254/fpj.22145

    • ISSN
      0015-5691, 1347-8397
    • 年月日
      2023-05-01
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] RANKL分子を標的とした創薬の可能性2022

    • 著者名/発表者名
      本間 雅、中村 圭佑、池淵 祐樹、苅谷 嘉顕、鈴木 洋史
    • 学会等名
      第95回日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書

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公開日: 2021-07-13   更新日: 2024-01-30  

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