RNA品質管理機構によるイントロン-エクソン化RNA生成と癌維持機構への関与

• 研究課題/領域番号: 21K19402
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分50:腫瘍学およびその関連分野
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 谷上 賢瑞 東京大学, アイソトープ総合センター, 特任准教授 (90648627)
• 研究分担者: 曽 超 早稲田大学, 理工学術院総合研究所(理工学研究所), 次席研究員(研究院講師) (80822460)
• 研究期間 (年度): 2021-07-09 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2022年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円); 2021年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
• キーワード: RNA品質管理機構 / RNAエキソソーム複合体 / MTR4 / 異常RNA / 3XT / KeXT body / hnRNPH1 / hnRNPK / EXOSC4 / hnRNP H1 / NEAT1 / 大腸癌 / イントロン-エクソン化RNA / ロングリード解析 / TP53

研究開始時の研究の概要

RNAプロセシング、RNA分解、RNA 修飾などの「RNA品質管理機構」は、様々な外部刺激に応じて適切に遺伝子発現レベルを調節するために非常に重要な制御機構であり、その中心的な役割をRNA結合タンパク質が担っている。「RNA品質管理機構」の破綻が、癌化等の様々な疾患の原因になっているが、「RNA品質管理機構」の異常が生じる分子機構については十分に明らかになっていない。本課題では、核内RNA分解機構であるRNAエキソソーム-MTR4複合体に着目し、大腸癌における「RNA品質管理機構」の解明を進め、RNA品質管理機構による癌発生の原因究明を推進する。

研究成果の概要

RNA品質管理機構の破綻が様々な疾患の原因になっているが、その分子機構は十分に明らかになっていない。本研究課題では、核内RNA分解機構RNAエキソソーム-MTR4複合体に着目し、lncRNAの分解を介して核内構造体形成を制御すること、膵癌細胞の増殖を制御していることを明らかにした。またロングリードシークエンスや質量分析を実施し、MTR4がhnRNPKと協調し、RNAプロセシングミスにより生じる異常RNA(3XTと命名)を分解していることを明らかにした。さらに、KCTD13 遺伝子座から発現するKCTD13 3XTの翻訳産物が、異常な高次構造体KeXT bodyを形成していることを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

3XTは我々が独自に発見した異常RNA群である。また、hnRNPK-MTR4に認識されてRNAエキソソームに分解される3XTが存在することを明らかにしており、独自性が高い。さらに、KCTD13 3XT翻訳産物が形成するKeXT bodyは新規の高次構造体であり、対象とした研究は存在しない。近年、癌などの疾患の発症に相分離異常による構造体形成が関与することが明らかとなっており、KeXT bodyの様々な疾患への関与が期待される。3XT及びKeXT bodyの分子機構の解明は、RNA品質管理の全体像の理解に必須であるだけでなく、様々な疾患の診断/治療法開発の重要な基盤となることが期待される。

研究成果

• [国際共同研究] Aarhus University(デンマーク)
• [雑誌論文] RNA Exosome Component EXOSC4 Amplified in Multiple Cancer Types Is Required for the Cancer Cell Survival (2022)
  • 著者名/発表者名: Taniue Kenzui、Tanu Tanzina、Shimoura Yuki、Mitsutomi Shuhei、Han Han、Kakisaka Rika、Ono Yusuke、Tamamura Nobue、Takahashi Kenji、Wada Youichiro、Mizukami Yusuke、Akimitsu Nobuyoshi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 23 号: 1 ページ: 496-496
  • DOI: 10.3390/ijms23010496
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] hnRNPH1-MTR4 complex-mediated regulation of <i>NEAT1v2</i> stability is critical for <i>IL8</i> expression (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanu Tanzina、Taniue Kenzui、Imamura Katsutoshi、Onoguchi-Mizutani Rena、Han Han、Jensen Torben Heick、Akimitsu Nobuyoshi
  • 雑誌名: RNA Biology 巻: 18 号: sup1 ページ: 537-547
  • DOI: 10.1080/15476286.2021.1971439
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pan-cancer methylome analysis for cancer diagnosis and classification of cancer cell of origin. (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimizu D, Taniue K, Matsui Y, Haeno H, Araki H, Miura F, Fukunaga M, Shiraishi K, Miyamoto Y, Tsukamoto S, Komine A, Kobayashi Y, Kitagawa A, Yoshikawa Y, Sato K, Saito T, Ito S, Masuda T, Niida A, Suzuki M, Baba H, Ito T, Akimitsu N, Kodera Y, Mimori K.
  • 雑誌名: Cancer Gene Ther. 巻: Epub 号: 5 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1038/s41417-021-00401-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long Non-Coding RNAs in Epithelial-Mesenchymal Transition of Pancreatic Cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Kenji、Taniue Kenzui、Ono Yusuke、Fujiya Mikihiro、Mizukami Yusuke、Okumura Toshikatsu
  • 雑誌名: Frontiers in Molecular Biosciences 巻: 8 ページ: 717890-717890
  • DOI: 10.3389/fmolb.2021.717890
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] hnRNPH1-MTR4 complex-mediated regulation of NEAT1_2 stability is critical for the expression of IL8. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanzina Tanu, Kenzui Taniue, Katsutoshi Imamura, Rena Onoguchi-Mizutani, Han Han, Torben Heick Jensen and Akimitsu Nobuyoshi
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会