RNA品質管理機構によるイントロン-エクソン化RNA生成と癌維持機構への関与

• 研究課題/領域番号: 21K19402
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分50:腫瘍学およびその関連分野
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 谷上 賢瑞 東京大学, アイソトープ総合センター, 特任准教授 (90648627)
• 研究分担者: 曽 超 早稲田大学, 理工学術院総合研究所(理工学研究所), 次席研究員(研究院講師) (80822460)
• 研究期間 (年度): 2021-07-09 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2021年度)
• 配分額: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2022年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円); 2021年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
• キーワード: RNA品質管理機構 / RNAエキソソーム複合体 / MTR4 / EXOSC4 / hnRNP H1 / NEAT1 / 大腸癌 / イントロン-エクソン化RNA / ロングリード解析 / TP53

研究開始時の研究の概要

RNAプロセシング、RNA分解、RNA 修飾などの「RNA品質管理機構」は、様々な外部刺激に応じて適切に遺伝子発現レベルを調節するために非常に重要な制御機構であり、その中心的な役割をRNA結合タンパク質が担っている。「RNA品質管理機構」の破綻が、癌化等の様々な疾患の原因になっているが、「RNA品質管理機構」の異常が生じる分子機構については十分に明らかになっていない。本課題では、核内RNA分解機構であるRNAエキソソーム-MTR4複合体に着目し、大腸癌における「RNA品質管理機構」の解明を進め、RNA品質管理機構による癌発生の原因究明を推進する。

研究実績の概要

RNAプロセシング、RNA分解、RNA 修飾などの「RNA品質管理機構」は、様々な外部刺激に応じて適切に遺伝子発現レベルを調節するために非常に重要な制御機構であり、その中心的な役割をRNA結合タンパク質 (RBP) が担っている。「RNA品質管理機構」の破綻が、癌化等の様々な疾患の原因になっているが、「RNA品質管理機構」の異常が生じる分子機構については十分に明らかになっていない。申請者は、核内RNA分解機構であるRNAエキソソーム-MTR4複合体に着目し、癌における「RNA品質管理機構」の解明を進め、下記の2点を見出した。1) RNAエキソソーム構成因子及びMTR4は、様々な癌で発現が亢進している。2) MTR4の発現を抑制すると、様々な構造異常RNAが生成される。本研究課題では、「RNAエキソソーム-MTR4複合体はRNAが持つどのようなメッセージを識別して生成及び分解を制御するのか」、また「構造異常RNAがどのような機能を有するか」に焦点を当て、RNAエキソソーム-MTR4複合体の機能解析を進める。
本年は、新規MTR4 結合タンパク質としてhnRNP H1 を同定し、MTR4-hnRNPH1複合体がlncRNA NEAT1を認識して分解を促進することを明らかにした。また、MTR4の発現抑制によって安定化したNEAT1が、核内構造体パラスペックルの形成を促進し、標的遺伝子である免疫応答因子IL8の発現を制御することを明らかにした (RNA biology 2021)。また、エキソソームバレル因子EXOSC4が複数の癌種で遺伝子増幅していることを見出し、膵癌細胞でEXOSC4の発現を抑制すると膵癌細胞がアポトーシスを引き起こすことを明らかにした (International Journal of Molecular Sciences 2022)。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

RNAエキソソーム-MTR4複合体によるRNA分解制御の観点から研究を推進した。MTR4がlncRNA分解制御機構を介して疾患に関与する可能性が見出し、またRNAエキソソーム構成因子のゲノム増幅が膵癌の悪性化に関与することが示した。これらの研究成果を論文発表できたため、本年度は順調に研究が進展したと判断している。

今後の研究の推進方策

本年度まで進めてきた研究を基盤として、RNAエキソソーム-MTR4複合体の機能解析を引き続き実施する。主に、MTR4がRNAのどのようなメッセージを識別・認識して生成及び分解を制御するのか、またMTR4によって生成が制御されている構造異常RNAがどのような機能及び生理的意義を有するかに焦点を当て、研究を推進する。

研究成果

• [国際共同研究] Aarhus University(デンマーク)
• [雑誌論文] RNA Exosome Component EXOSC4 Amplified in Multiple Cancer Types Is Required for the Cancer Cell Survival (2022)
  • 著者名/発表者名: Taniue Kenzui、Tanu Tanzina、Shimoura Yuki、Mitsutomi Shuhei、Han Han、Kakisaka Rika、Ono Yusuke、Tamamura Nobue、Takahashi Kenji、Wada Youichiro、Mizukami Yusuke、Akimitsu Nobuyoshi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 23 号: 1 ページ: 496-496
  • DOI: 10.3390/ijms23010496
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] hnRNPH1-MTR4 complex-mediated regulation of <i>NEAT1v2</i> stability is critical for <i>IL8</i> expression (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanu Tanzina、Taniue Kenzui、Imamura Katsutoshi、Onoguchi-Mizutani Rena、Han Han、Jensen Torben Heick、Akimitsu Nobuyoshi
  • 雑誌名: RNA Biology 巻: 18 号: sup1 ページ: 537-547
  • DOI: 10.1080/15476286.2021.1971439
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pan-cancer methylome analysis for cancer diagnosis and classification of cancer cell of origin. (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimizu D, Taniue K, Matsui Y, Haeno H, Araki H, Miura F, Fukunaga M, Shiraishi K, Miyamoto Y, Tsukamoto S, Komine A, Kobayashi Y, Kitagawa A, Yoshikawa Y, Sato K, Saito T, Ito S, Masuda T, Niida A, Suzuki M, Baba H, Ito T, Akimitsu N, Kodera Y, Mimori K.
  • 雑誌名: Cancer Gene Ther. 巻: Epub 号: 5 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1038/s41417-021-00401-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long Non-Coding RNAs in Epithelial-Mesenchymal Transition of Pancreatic Cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Kenji、Taniue Kenzui、Ono Yusuke、Fujiya Mikihiro、Mizukami Yusuke、Okumura Toshikatsu
  • 雑誌名: Frontiers in Molecular Biosciences 巻: 8 ページ: 717890-717890
  • DOI: 10.3389/fmolb.2021.717890
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] hnRNPH1-MTR4 complex-mediated regulation of NEAT1_2 stability is critical for the expression of IL8. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanzina Tanu, Kenzui Taniue, Katsutoshi Imamura, Rena Onoguchi-Mizutani, Han Han, Torben Heick Jensen and Akimitsu Nobuyoshi
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会