| 研究課題/領域番号 |
21K19404
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| 研究種目 |
挑戦的研究(萌芽)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分50:腫瘍学およびその関連分野
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| 研究機関 | 浜松医科大学 |
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研究代表者 |
北川 雅敏 浜松医科大学, 医学部, 教授 (50294971)
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| 研究分担者 |
丹伊田 浩行 浜松医科大学, 医学部, 准教授 (20336671)
大畑 樹也 浜松医科大学, 医学部, 助教 (80616459)
酒井 聡 浜松医科大学, 医学部, 助教 (50566081)
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| 研究期間 (年度) |
2021-07-09 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2022年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
2021年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
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| キーワード | X染色体 / 相同組換え修復 / 乳がん / 相同組換え / がん / 女性腫瘍 / 予後診断 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
我々はメスのES細胞はオスに比べ相同組換え能が低いことを見出した。メス体細胞ではXistの発現によりXaXiだが、ES細胞やiPS細胞はXaXaで、ヒト乳がん細胞でもある程度の頻度でXaXaが見られている。女性においては発がん過程でリプログラミングにより両X染色体の活性化 (XaXa)が起こると相同組換え修復が抑制され、ゲノム変異が修復され難くなり、悪性度の亢進を来す可能性が高い。本研究ではX染色体性相同組換え抑制遺伝子(XHIG)を同定してその機能解析を行うことでX染色体性の相同組換え制御機構を明らかにし、新たな女性腫瘍進展の分子機構の解明を目指す。
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| 研究成果の概要 |
メス体細胞では片側のX染色体が不活性化しておりXaXiであるが、ES細胞やiPS細胞ではXaXaで 、ヒト乳がん細胞でもある程度の頻度でXaXaが見られる。我々はメスのES細胞はオスに比べ相同組換え(HR)能が低いことを見出した。しかしながら両X染色体の活性化によるHR抑制分子機構は不明である。本研究ではその責任遺伝子をRNA-Seq解析により探索し、候補遺伝子BRCC3を見出した。BRCC３をメスES(XaXa)でノックダウンするとHRが回復することが判明し、両X染色体の活性化で発現亢進し相同組換えの抑制に働く遺伝子はBRCC3であることが示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
我々は、両X染色体が活性化状態にあるメスのES細胞(XaXa)はオス(XY)に比べて相同組換え(HR) 修復能が低いことを見出した。我々はin silico解析よりXsit低発現のヒト乳がん(XaXaの可能性が高い)では予後不良であることに気がつき、 「女性腫瘍で両X染色体の活性化が起こるとHR修復が抑制され、DNA障害が修復され難くなり、悪性度の亢進を来す可能性がある」と仮説を立てた。本研究により両X染色体活性化に伴う相同組換えの低下の原因がBRCA1複合体抑制遺伝子のBRCC3の過剰発現であることが判明した。本研究により女性腫瘍進展の分子機構の理解と克服に貢献が期待できる。
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