| 研究課題/領域番号 |
21K19406
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| 研究種目 |
挑戦的研究(萌芽)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分50:腫瘍学およびその関連分野
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| 研究機関 | 京都大学 (2022-2023)
大阪大学 (2021) |
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研究代表者 |
三木 裕明 京都大学, 工学研究科, 教授 (80302602)
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| 研究期間 (年度) |
2021-07-09 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2022年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
2021年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
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| キーワード | 細胞死 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
悪性化したがん組織は酸性化しており、がん細胞のpH応答性は通常と大きく異なっていることが知られる。本研究では、発がん因子PRLによって引き起こされる「弱アルカリ環境で特異的に起こる細胞分裂に共役した細胞死」に焦点を絞って解析を進める。培養系の細胞を用いて細胞分裂の状況を詳細に調べ、細胞死と細胞分裂進行の関連やそのシグナル伝達の分子メカニズムを明らかにする。さらにマウスを用いた解析によって生体内での腫瘍形成におけるその重要性についても追究する。
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| 研究実績の概要 |
本研究では、私たちが機能解析に取り組んできたがん悪性化因子phosphatase of regenerating liver（PRL）を高発現させた細胞が、弱アルカリ環境で細胞分裂に共役して死ぬ現象にフォーカスして、その分子メカニズムや生物学的重要性を明らかにすることを目的としていた。前年度の研究成果として、PRLを高発現させた細胞では分裂の進行に異常を来しており、染色体数の異常を伴うことを見つけていた。また、私たちが以前の研究で見つけていたPRLの機能阻害標的分子CNNMの培養細胞でのノックダウンや、遺伝子ノックアウトマウスの腸上皮細胞の解析で、PRL高発現と同様の分裂異常が生じることも見つけていた。最終年度の２０２３年度には、この分子機構解明に取り組み、特にCNNMの機能異常によって起こる細胞内Mg2+の過剰蓄積に伴うATPの量増加を確認した。またこのとき、エネルギー状態によって活性制御を受けるAMPキナーゼの働きに顕著な異常が生じていることを見つけた。AMPキナーゼは細胞分裂に必須の役割を果たすことが知られ、特に分裂期においてはリン酸化型のAMPキナーゼが分裂装置のさまざまな場所に局在していることが知られる。興味深いことにPRL高発現細胞ではキネトコア部でのリン酸化AMPキナーゼのシグナルが減弱しており、他の分裂装置への局在には影響していなかった。さらにAMPキナーゼを強制的に活性化できる薬剤処置で、PRL高発現による分裂異常をレスキューできることも明らかとなった。これらの研究成果は、PRL高発現がAMPキナーゼの特定機能に影響して細胞分裂期における染色体配置を乱しており、それががん悪性化につながる可能性を示唆している。
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