| 研究課題/領域番号 |
21K19408
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| 研究種目 |
挑戦的研究(萌芽)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分50:腫瘍学およびその関連分野
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
二村 圭祐 大阪大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (00462713)
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| 研究期間 (年度) |
2021-07-09 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2022年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
2021年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
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| キーワード | ウイルス療法 / HVJ-E / 腫瘍免疫 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
腫瘍内浸潤リンパ球（TIL）を活性化することで強い抗腫瘍効果が期待できることが、免疫チェックポイント阻害剤の開発により近年明らかになってきた。一方で、TILが少ない症例に対し免疫チェックポイント阻害剤の効果は期待できない。本研究ではTILを活性化する可能性のあるウイルス療法がどのように抗腫瘍効果を発揮するのか明らかにし、TILが少ない腫瘍でも抗腫瘍効果を誘導できる方法を開発する。
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| 研究実績の概要 |
腫瘍浸潤リンパ球を活性化させることで強い抗腫瘍効果が期待できることが、免疫チェックポイント阻害剤の開発により近年明らかになってきた。しかし、腫瘍浸潤リンパ球が元々少ない症例では免疫チェックポイント阻害剤の効果は期待できない。ウイルスを腫瘍内に投与するウイルス療法は殺腫瘍細胞効果を持ち、さらに腫瘍浸潤リンパ球を増幅・活性化する効果を持つと期待されている。腫瘍溶解性ウイルスはがん細胞内で増幅することで、がん細胞を殺傷すると考えられているのに対して、非増殖性ウイルスがどのように抗腫瘍効果を誘導するのか不明な点が多い。非増殖性センダイウイルス（HVJ-E）の腫瘍内投与は高い抗腫瘍効果を発揮する。申請者らはHVJ-Eの抗腫瘍効果の分子機序の解明に取り組み、脂質代謝関連分泌因子の1つがHVJ-Eによって腫瘍細胞から分泌されることが、HVJ-Eの抗腫瘍効果の実体であることを見出した。この脂質代謝関連分泌因子の抗腫瘍効果メカニズムの解明に取り組んだ。その結果、HVJ-Eの腫瘍内投与と同様に脂質代謝関連分泌因子の投与によって、がん細胞でPARPの切断が促進し、細胞死が誘導されていることがわかった。さらに、ゲノムワイドスクリーニングを行い、網羅的なタンパク質近接情報を取得した結果、脂質代謝関連分泌因子の細胞内に取り込まれる機序と腫瘍細胞内での作用機序が明らかとなり、脂質代謝関連分泌因子に呼応した癌細胞の応答を見出した。以上の結果から、申請者らが同定した脂質代謝関連分泌因子がウイルス療法と同じ抗腫瘍効果を誘導できることがわかった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
これまでの研究から、HVJ-Eの抗腫瘍効果の本体として同定した脂質代謝関連分泌因子がHVJ-Eと同様にがん細胞において細胞死を誘導し、NKG2Dリガンドの発現を誘導し得ることを見出した。さらに脂質代謝関連分泌因子が細胞内にエンドサイトーシスを利用して入ることを見出した。2種類の網羅的な手法を用いて細胞質内において相互作用する因子を探索した結果、シグナル伝達因子の機能を阻害することを見出し、作用機序を明らかにしつつある。そのため、おおむね順調に進展していると考える。
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| 今後の研究の推進方策 |
昨年度までの研究から、申請者らが同定した脂質代謝関連分泌因子がHVJ-Eによる抗腫瘍効果を誘導するために必要十分な因子であることが示唆された。脂質代謝関連分泌因子をがん細胞がどのように受け取り、細胞死を引き起こすのか、そのシグナル経路が明らかになりつつある。昨年度までに、このシグナル経路を明らかにすることで、脂質代謝関連分泌因子が創薬標的因子となりうることを見出した。そこで、今年度においては、脂質代謝関連分泌因子を基にした治療分子を作製する。これまでの予備的な結果から、候補因子は同定している。本研究の成果はこれまでにない治療分子を同定することができると考えられる。
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