メトホルミンとファスティング併用による腫瘍微小環境改変に関する研究

• 研究課題/領域番号: 21K19409
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分50:腫瘍学およびその関連分野
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 鵜殿 平一郎 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (50260659)
• 研究分担者: 工藤 生 岡山大学, 医歯薬学域, 助教 (40830378) ; 西田 充香子 岡山大学, 医歯薬学域, 助教 (60844644)
• 研究期間 (年度): 2021-07-09 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2023年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2022年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2021年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 腫瘍血管 / 代謝 / 一酸化窒素 / 腫瘍浸潤CD8T細胞 / インターフェロンγ / 低酸素 / 腫瘍浸潤T細胞

研究開始時の研究の概要

胃がん、肺がんなどの固形腫瘍の治療では、これまでに標準治療と呼ばれてきた手術療法、化学療法、放射線療法の３つに加えて新たに免疫治療が認められた。免疫治療では免疫チェックポイント阻害薬を中心に化学療法を組み合わせるなどの方法が現在行われており、相当の効果を見る場合もあることが確認されている。免疫療法ではがんを退縮に追い込むエフェクター細胞に加え、樹状細胞やNK細胞などの一連の細胞集団が腫瘍塊に多く入り込み、そこで長く生存することが必要である。そのためには腫瘍局所の低酸素、低グルコース、低pHを改善してやることが必要である。メトホルミンと間歇的な絶食法がこれを可能にできるかもしれない。

研究成果の概要

癌患者が間歇的な絶食（ファスティング）を行うことで腫瘍が縮小する場合があることが報告されている。我々は、ファスティングとメトホルミンの併用が強力な抗腫瘍効果を発揮する可能性を新たに見出した。本研究では、その分子機構の一端を明らかにすることができた。メトホルミンとファスティング併用時に観察される優れた抗腫瘍効果は、腫瘍血管内皮細胞の解糖系抑制に伴う正常化、さらに血管正常化に伴う腫瘍微小環境の酸素化（HIF1α発現の減少）による腫瘍浸潤CD8T細胞（CD8TIL）の流入増加とインターフェロンγ産生の亢進、Foxp3+細胞数の減少がその主な原因である事が考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

癌患者が間歇的絶食を行うことで腫瘍が縮小する場合があることが報告されている。癌細胞にグルコースをはじめとする栄養素を与えないとする兵糧攻めがそのメカニズムの一つだと考えられている。我々の今回の研究は、絶食にメトホルミン投与を併用することで、より強力な抗腫瘍効果を発揮する可能性を新たに見出した。その分子機構の一端として、腫瘍血管内皮細胞の正常化、それに伴う腫瘍微小環境の酸素化、さらには免疫CD8T細胞の腫瘍への流入増加とインターフェロンγ産生の亢進、制御性T細胞の減少が主な原因である事が示された。間歇的絶食による抗腫瘍効果メカニズムの理解を助けるに資するエビデンスを得ることができた。

研究成果

• [雑誌論文] Nutrient condition in the microenvironment determines essential metabolisms of CD8+T cells for enhanced IFNg production by metformin. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ruoyu C, Nishida M, Yamashita N, Tokumasu M, Zhao W, Kudo I, Udono H.
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 13 ページ: 864225-864225
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.864225
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metformin-ROS-Nrf2 connection in the host defense mechanism against oxidative stress, apoptosis, cancers, and ageing. (2022)
  • 著者名/発表者名: Udono H, Nishida M.
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects. 巻: 1866 号: 8 ページ: 130171-130171
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2022.130171
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD8+ T-cell responses are boosted by dual PD-1/VEGFR2 blockade after EGFR inhibition in Egfrmutant lung cancer. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishii K, Ohashi K, Tomida S, Nakasuka T, Hirabae A,Okawa S, Nishimura J, Higo H, Watanabe H, Kano H, Ando C, Makimoto G, Ninomiya K, Kato Y, Kubo T, Ichihara E, Hotta K, Tabata M, Toyooka S, Udono H, Maeda Y, Kiura K.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Res. 巻: 10 号: 9 ページ: 1111-1126
  • DOI: 10.1158/2326-6066.cir-21-0751
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Blocking EP4 down-regulates tumor metabolism and synergizes with anti-PD-1 therapy to activate natural killer cells in a lung adenocarcinoma model. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tokumasu M, Nishida M, Kawaguchi T, Kudo I, Kotani T, Takeda K, Yoshida T, Udono H.
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 34 号: 6 ページ: 293-302
  • DOI: 10.1093/intimm/dxac004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pharmacological effects on anaplerotic pathways alters the metabolic landscape in the tumor microenvironment, causing unpredictable, sustained antitumor immunity. (2022)
  • 著者名/発表者名: Udono H , Nishida M
  • 雑誌名: International immunology 巻: 34 号: 3 ページ: 133-140
  • DOI: 10.1093/intimm/dxab067
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metformin ameliorates chronic colitis in a mouse model by regulating. interferon-γ-producing lamina. propria CD4 + T cells through AMPK activation (2022)
  • 著者名/発表者名: Takahara Masahiro
  • 雑誌名: FASEB 巻: Feb;36(2) 号: 2
  • DOI: 10.1096/fj.202100831rr
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 活性酸素が拓く生体防御機能 (2023)
  • 著者名/発表者名: 鵜殿平一郎
  • 学会等名: 第16回 NPO 健康医療開発機構シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 活性酸素が拓く生体防御機能と健康長寿 (2022)
  • 著者名/発表者名: 鵜殿平一郎
  • 学会等名: 第20回四国免疫フォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] 活性酸素が拓く生体防御機能と健康寿命 (2022)
  • 著者名/発表者名: 鵜殿平一郎
  • 学会等名: 第26回 日本バイオ治療法学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] IFNγ依存性の腫瘍代謝改変と腫瘍血管正常化 (2022)
  • 著者名/発表者名: 鵜殿平一郎
  • 学会等名: 鶴岡カンファレンス2022
  • 招待講演