メチオニン代謝を基盤としたがん治療抵抗性機構の解明と新規治療標的の同定

• 研究課題/領域番号: 21K19416
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分50:腫瘍学およびその関連分野
• 研究機関: 藤田医科大学 (2022); 慶應義塾大学 (2021)
• 研究代表者: 佐谷 秀行 藤田医科大学, がん医療研究センター, センター長 (80264282)
• 研究分担者: 大槻 雄士 藤田医科大学, 医科学研究センター, 研究員 (10875412)
• 研究期間 (年度): 2021-07-09 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2022年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2021年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: 難治がん / シスチントランスポーター / メチオニン代謝 / レドックス制御 / xCT / ALDH / フェロトーシス / 治療抵抗性 / 治療抵抗性がん / 活性酸素 / メチオニン

研究開始時の研究の概要

がん細胞は外的・内的なストレスに対応して細胞の代謝系を変更することで増殖や生存に適切な環境を取得する能力を持つ。申請者らは長年にわたり、難治性がんにおけるアミノ酸代謝変化と抗酸化機構を標的としたがん治療の開発を行い、多くのがんを抑制できる阻害剤の組み合わせ（xCT阻害剤とALDH阻害剤）を明らかにした。しかし、細胞によってはこれらの組み合わせでもメチオニン代謝を利用することで細胞死を回避する能力があることを見出している。メチオニン代謝を詳細に解析することで難治性がんを特異的に駆逐できる強力かつ安全な治療を考案することを本研究の目的とする。

研究成果の概要

シスチントランスポーター阻害剤スルファサラジンは治療抵抗性がん幹細胞を特異的に駆逐することが出来るが、耐性が生じることが分かっている。そこでスルファサラジンに対して耐性を持つがん細胞を作製し、そのメチオニン代謝と遺伝子のメチル化を網羅的に調べた。その結果、治療抵抗性細胞ではメチオニン代謝が亢進し、特異的な遺伝子が高度にメチル化を受けていることが分かった。更に、高度にメチル化を受けている遺伝子の上位にALDH代謝に関連するものがリストアップされており、メチオニン代謝を高めることでレドックス制御を強めると同時にALDHによる解毒作用を高め、細胞死を回避している可能性があることが明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

申請者らの研究チームは、シスチントランスポーターとALDHを同時に阻害することで腫瘍細胞に特異的かつ強力にフェロトーシスが誘導できることを見出し、その発見に基づいた医師主導治験の準備を進めている。大多数のがん細胞に対してこの薬剤併用は有効であることが確認できているが、投与を継続することによって耐性が生じる可能性は否めない。本研究ではシスチントランスポーターを抑制した際にメチオニン代謝によって細胞死を回避する機構が発動することが明確となり、耐性機構に対する対抗策を講じることが可能となった。

研究成果

• [雑誌論文] Stromal reprogramming through dual PDGFRα/β blockade boosts the efficacy of anti-PD-1 immunotherapy in fibrotic tumors. (2022)
  • 著者名/発表者名: T. Akiyama, T. Yasuda, T. Uchihara, N. Yasuda-Yoshihara, BJY. Tan, A. Yonemura, T. Semba, J. Yamasaki, Y. Komohara, K. Ohnishi, F. Wei, L. Fu, J. Zhang, F. Kitamura, K. Yamashita, K. Eto, S. Iwagami, H. Tsukamoto, T. Umemoto, M. Masuda, O. Nagano, Y. Satou, H. Saya, P. Tan, H. Baba, T. Ishimoto
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 83 号: 5 ページ: 753-770
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-22-1890
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pigment epithelium-derived factor promotes peritoneal dissemination of ovarian cancer through induction of immunosuppressive macrophages (2022)
  • 著者名/発表者名: Ueno Sayaka、Sudo Tamotsu、Saya Hideyuki、Sugihara Eiji
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 5 号: 1 ページ: 904-919
  • DOI: 10.1038/s42003-022-03837-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MEK inhibition suppresses metastatic progression of <i>KRAS</i> ‐mutated gastric cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki Juntaro、Hirata Yuki、Otsuki Yuji、Suina Kentaro、Saito Yoshiyuki、Masuda Kenta、Okazaki Shogo、Ishimoto Takatsugu、Saya Hideyuki、Nagano Osamu
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 号: 3 ページ: 916-925
  • DOI: 10.1111/cas.15244
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TGFβ Signaling Activated by Cancer-Associated Fibroblasts Determines the Histological Signature of Lung Adenocarcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Sato Ryo、Imamura Kosuke、Semba Takashi、Tomita Yusuke、Saeki Sho、Ikeda Koei、Komohara Yoshihiro、Suzuki Makoto、Sakagami Takuro、Saya Hideyuki、Arima Yoshimi
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 81 号: 18 ページ: 4751-4765
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-20-3941
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pericentromeric noncoding RNA changes DNA binding of CTCF and inflammatory gene expression in senescence and cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Kenichi Miyata, Yoshinori Imai, Satoshi Hori, Mika Nishio, Tze Mun Loo, Ryo Okada, Liying Yang, Tomoyoshi Nakadai, et. al.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 118 号: 35
  • DOI: 10.1073/pnas.2025647118
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lactate Reprograms Energy and Lipid Metabolism in Glucose-Deprived Oxidative Glioma Stem Cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Minami Noriaki、Tanaka Kazuhiro、Sasayama Takashi、Kohmura Eiji、Saya Hideyuki、Sampetrean Oltea
  • 雑誌名: Metabolites 巻: 11 号: 5 ページ: 325-325
  • DOI: 10.3390/metabo11050325
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著