研究課題
挑戦的研究(萌芽)
細胞老化は重要ながん抑制機構として働く一方で、加齢に伴い体内に蓄積した老化細胞が様々な炎症性蛋白を分泌するSASP（Senescence-associated secretory phenotype）をおこすことで、周囲の組織に発がんを誘発する副作用があることが明らかになってきた。研究者はこれまでにSASPがおこる分子機構の解析を行い、老化細胞では細胞質に蓄積した自己DNAが核酸センサーであるcGAS/STING経路を活性化することでSASPを誘導することを報告してきた。そこで本研究では、SASPを制御する目的でcGASと自己DNAの結合を選択的に阻害する化合物のスクリーニングに挑戦する。
近年、加齢と伴に体内に蓄積する老化細胞がSASPをおこすことで、がんなどの加齢性疾患の発症や病態の増悪に関与することが明らかになっている。これまでの研究から、老化細胞では細胞質に蓄積した自己DNA断片によってcGAS/STING経路が活性化することでSASPを誘導することを報告してきた。本研究では、ヒトゲノム由来のDNA断片に対するcGASの結合を指標としてその結合を阻害する低分子化合物のスクリーニングを行った。得られたヒット化合物に関して、ヒト免疫細胞を用いたｃGAS阻害効果や老化細胞におけるSASP阻害効果を判定し、本研究によりSASPを阻害できる新規化合物が同定された。
近年、細胞老化を起こした細胞を選択的に体内から除去しSASPを阻害することで、マウスの寿命が延長することや加齢性疾患の発症時期を遅らせることが報告されている。cGAS/STING経路を阻害することで有効なSASP制御法の開発が期待されるが、現在までに報告された阻害剤は全てインターフェロン応答を指標にして同定されたものであり、老化細胞におけるSASP阻害効果は不明である。本研究で同定された新規阻害化合物は、ヒトゲノム由来のDNAに対するcGASの結合を阻害することで、加齢性疾患の発症を阻害することのできる新規薬剤の開発に繋がることが期待される。
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すべて 雑誌論文 (2件) (うち国際共著 1件、 査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (10件) (うち国際学会 2件、 招待講演 10件)
Commun Biol
巻: 5 号: 1 ページ: 1420-1420
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Cells
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