高悪性がんにおける「エネルギー産生/NADホメオスタシス」相互依存からの脱却

• 研究課題/領域番号: 21K19420
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分50:腫瘍学およびその関連分野
• 研究機関: 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 田沼 延公 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん薬物療法研究部, 部長 (40333645)
• 研究期間 (年度): 2021-07-09 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2022年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2021年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: 代謝 / がん / NAD / 解糖系

研究開始時の研究の概要

NADは種々の代謝反応に不可欠な補酵素で、そのプール維持には継続的合成が欠かせない。我々は最近、ある種のがんがNADへの強い依存を示すことを発見した。それらがんでは、NAD低下が、破滅的なエネルギー欠乏をもたらし細胞死を誘発する。ところが、高悪性がんでは何故かそうならず、NAD低下に耐性である。本研究では、このような「エネルギー産生/NADホメオスタシス」相互依存からの脱却を、高悪性がんにおける新たな「代謝リプログラム」と捉え、その分子メカニズムを解明する。

研究成果の概要

小細胞肺がん（SCLC）がNAD合成抑制に著しく脆弱な一方、非小細胞肺がん（NSCLC）を含む他がん種はあまり感受性を示さない。このような差異のメカニズムを知るため、主要なNAD合成経路であるサルベージ経路（律速酵素NAMPT）の阻害剤で処理した細胞の代謝形質について解析した。SCLCのエネルギー状態維持が解糖系GAPDHに依存しているのに対し、NSCLCではGAPDH失活条件下でもエネルギー状態を維持できることが明らかになった。そのような違いが、エネルギー産生/NADホメオスタシス相互依存からの脱却に寄与しているものと示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

様々ながんの代謝特性が明らかになるにつれ、一部のがんに特徴的な代謝特性が存在することが分かってきた。本課題で取り組んだ、SCLCのNAD依存もその１つである、このような性質は、ターゲットする手段さえ開発できれば、がんの新たな治療標的となる可能性がある。本研究では、SCLCのNAD依存メカニズムの一端を明らかにした。SCLCに対する新たな代謝ターゲット治療の開発に向けて、その理論根拠を得ることができた。

研究成果

• [雑誌論文] PP6 deficiency in mice with KRAS mutation and Trp53 loss promotes early death by PDAC with cachexia-like features. (2022)
  • 著者名/発表者名: Fukui K, Nomura M, Kishimoto K, Tanuma N, Kurosawa K, Kanazawa K, Kato H, Sato T, Miura S, Miura K, Sato I, Tsuji H, Yamashita Y, Tamai K, Watanabe T, Yasuda J, Tanaka T, Satoh K, Furukawa T, Jingu K, Shima H.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 1613-1624
  • DOI: 10.1111/cas.15315
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ppp6c deficiency accelerates K-rasG12D -induced tongue carcinogenesis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kishimoto K, Kanazawa K, Nomura M, Tanaka T, Shigemoto-Kuroda T, Fukui K, Miura K, Kurosawa K, Kawai M, Kato H, Terasaki K, Sakamoto Y, Yamashita Y, Sato I, Tanuma N, Tamai K, Kitabayashi I, Matsuura K, Watanabe T, Yasuda J, Tsuji H, Shima H.
  • 雑誌名: Cancer Med. 巻: 10(13) 号: 13 ページ: 4451-4464
  • DOI: 10.1002/cam4.3962
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 「がん治療に食事が及ぼす効果」 (2023)
  • 著者名/発表者名: 田沼延公
  • 学会等名: 第26回日本病態栄養学会
  • 招待講演
• [学会発表] 食事中のNAD前駆体が、NAD標的治療の効果を限定するメカニズム (2022)
  • 著者名/発表者名: 田沼延公
  • 学会等名: 第8回 がんと代謝研究会
• [学会発表] NAD dependence of small-cell lung and prostate cancers (2022)
  • 著者名/発表者名: Nobuhiro Tanuma, Shuko Miya-hara, Miyuki Nomura, Tomoyoshi Soga, Shusuke Akamatsu, Mami Morita, Yoji Yamashita, Hiroshi Shima, Hidekazu Yamada, Taku Sato,
  • 学会等名: 第81回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] Restriction of the dietary niacin enhances NAD-targeting therapy in mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyuki Nomura, Tomoyoshi Soga, Shusuke Akamatsu, Mami Morita, Yoji Yamashita, Hiroshi Shima, Hidekazu Yamada, Taku Sato, Nobuhiro Tanuma
  • 学会等名: 第81回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] NAD biogenesis is a targetable vulnerability of small-cell lung and prostate cancers (2022)
  • 著者名/発表者名: 大内麻衣、宮原周子、野村美有樹、坂本良美、伊藤しげみ、盛田麻美、佐藤卓、菊池直彦、田沼延公
  • 学会等名: 第95回 日本生化学会大会
• [学会発表] Systemic niacin metabolism that limits efficacy of NAD-targeted therapy in cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: 野村美有樹、大内麻衣、伊藤しげみ、盛田麻美、菊池直彦、佐藤卓、 中川崇、田沼延公
  • 学会等名: 第95回 日本生化学会大会
• [学会発表] 食事介入を活用したNAD高依存がんに対する代謝標的治療 (2022)
  • 著者名/発表者名: 田沼延公
  • 学会等名: 第45回 日本分子生物学会年会
• [学会発表] Targeting NAD biogenesis in lung and prostate neuroendocrine carcinomas. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nobuhiro Tanuma.
  • 学会等名: 第12回 日米癌合同会議
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Targeting NAD metabolism in cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanuma N
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術集会 JCA-AACR Joint Symposia “Cancer Metabolism”（横浜）
  • 招待講演
• [学会発表] Metabolism-targeting therapy and precision nutrition in cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanuma N
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術集会 モーニングレクチャー（横浜）
  • 招待講演