アルツハイマー病の変性はどこから始まり記憶障害はどのように引き起こされるのか？

• 研究課題/領域番号: 21K19447
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分52:内科学一般およびその関連分野
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 澤本 伸克 京都大学, 医学研究科, 教授 (90397547)
• 研究分担者: 綾木 孝 京都大学, 医学研究科, 助教 (60749555)
• 研究期間 (年度): 2021-07-09 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2021年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: 7テスラMRI / 嗅内野 / 側頭葉皮質 / マイネルト基底核 / アミロイドβ / タウ / 記憶障害 / 7 tesla MRI

研究開始時の研究の概要

「アルツハイマー病(AD: Alzheimer disease)の神経変性はどこから始まり、記憶障害はどのようにして引き起こされるのか？」は病態の鍵となる問いである。この問いに対し「ADの神経変性は嗅内野など側頭葉皮質から始まり、マイネルト基底核のコリン作動性ニューロンの変性が記憶障害の発症に関わる」という考えが有力視されてきた。しかし「ADの神経変性はマイネルト基底核から始まり、この変性だけでは記憶障害は発症しない」という考えもある。本研究では、生体脳のマイネルト基底核の画像化に挑戦し、側頭葉皮質と共に経時変化を調べ、生きた患者の臨床症候を同時評価することで、論争に決着をつけることを目指す。

研究成果の概要

アルツハイマー病では剖検脳の解析に基づき、「神経変性は嗅内野など側頭葉皮質から始まり、マイネルト基底核に進展することで記憶障害を発症する」いう考えが有力視されてきた。一方、「変性はマイネルト基底核から始まり、これだけでは記憶障害は発症しない」という考えも提案されている。本研究では、磁気共鳴画像法を用いた超高感度・高解像度撮像と症候評価を行った。その結果、マイネルト基底核と側頭葉皮質の変性は強く相関し、両者を分離することは困難であった。さらに、媒介分析を適用することで、マイネルト基底核の変性が、側頭葉皮質の変性を介して、言語性記憶の発症に関与することを示唆する結果を得た。

研究成果の学術的意義や社会的意義

神経変性疾患は、異常タンパク質が細胞間を伝播することによって神経細胞死が一定の様式で進展するという仮説が受け入れられつつあり、現在、異常タンパク質を取り除く治療法の開発努力が継続されている。この異常タンパク質の除去については、神経細胞が変性した段階で行っても治療による改善は難しいという見方が、アルツハイマー病を対象としたこれまでの治験の結果から有力視されている。したがって、異常タンパク質を除去する根本的治療が開発できれば「変性がどこから始まってどのように広がるのか、変性の広がりと臨床症候はどう対応するのか」は治療介入時期の決定に必須の情報となる。

研究成果

• [雑誌論文] Quantitative susceptibility mapping and a nonlinearly transformed atlas for targeting the ventral intermediate nucleus of the thalamus in a patient with tremor and thalamic hypertrophy: illustrative case (2024)
  • 著者名/発表者名: Kazuya Ohtsuki, Masahiro Sawada, Wataru Yoshizaki, Takayoshi Ishimori, Nobukatsu Sawamoto, Yasutaka Fushimi, Hiroki Toda
  • 雑誌名: J Neurosurg Case Lessons 巻: 7 号: 14
  • DOI: 10.3171/case23709
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Associations of conservatism and jumping to conclusions biases with aberrant salience and default mode network (2024)
  • 著者名/発表者名: Miyata Jun、Sasamoto Akihiko、Ezaki Takahiro、Isobe Masanori、Kochiyama Takanori、Masuda Naoki、Mori Yasuo、Sakai Yuki、Sawamoto Nobukatsu、Tei Shisei、Ubukata Shiho、Aso Toshihiko、Murai Toshiya、Takahashi Hidehiko
  • 雑誌名: Psychiatry and Clinical Neurosciences 巻: - 号: 5 ページ: 322-331
  • DOI: 10.1111/pcn.13652
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Parkinson’s and Alzheimer’s disease Dimensional Neuroimaging Initiative (PADNI). Harmonizing multisite data with the ComBat method for enhanced Parkinson's disease diagnosis via DAT-SPECT. (2024)
  • 著者名/発表者名: Wakasugi N, Takano H, Abe M, Sawamoto N, Murai T, Mizuno T, Matsuoka T, Yamakuni R, Yabe H, Matsuda H, Hanakawa T
  • 雑誌名: Front Neurol 巻: 15 ページ: 1306546-1306546
  • DOI: 10.3389/fneur.2024.1306546
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reduced pineal volume may be associated with amyloid pathology and not with putative Lewy body pathology. (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka T, Oya N, Narumoto J, Kitani-Morii F, Niwa F, Mizuno T, Akazawa K, Yamada K, Abe M, Takano H, Wakasugi N, Shima A, Sawamoto N, Ito H, Toda W, Hanakawa T
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 巻: in print 号: 8 ページ: 332252-332252
  • DOI: 10.1136/jnnp-2023-332252
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Denoising approach with deep learning-based reconstruction for neuromelanin-sensitive MRI: image quality and diagnostic performance (2023)
  • 著者名/発表者名: Oshima Sonoko、Fushimi Yasutaka、Miyake Kanae Kawai、Nakajima Satoshi、Sakata Akihiko、Okuchi Sachi、Hinoda Takuya、Otani Sayo、Numamoto Hitomi、Fujimoto Koji、Shima Atsushi、Nambu Masahito、Sawamoto Nobukatsu、Takahashi Ryosuke、Ueno Kentaro、Saga Tsuneo、Nakamoto Yuji
  • 雑誌名: Japanese Journal of Radiology 巻: 41 号: 11 ページ: 1216-1225
  • DOI: 10.1007/s11604-023-01452-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Parkinson's and Alzheimer's disease Dimensional Neuroimaging Initiative. Contribution of amyloid and putative Lewy body pathologies in neuropsychiatric symptoms. (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka T, Narumoto J, Morii-Kitani F, Niwa F, Mizuno T, Abe M, Takano H, Wakasugi N, Shima A, Sawamoto N, Ito H, Toda W, Hanakawa T
  • 雑誌名: Int J Geriatr Psychiatry 巻: 38 号: 9
  • DOI: 10.1002/gps.5993
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Altered functional connectivity associated with striatal dopamine depletion in Parkinson’s disease (2023)
  • 著者名/発表者名: Shima Atsushi、Inano Rika、Tabu Hayato、Okada Tomohisa、Nakamoto Yuji、Takahashi Ryosuke、Sawamoto Nobukatsu
  • 雑誌名: Cerebral Cortex Communications 巻: 4 号: 1
  • DOI: 10.1093/texcom/tgad004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Changes in Distributed Motor Network Connectivity Correlates With Functional Outcome After Surgical Resection of Brain Tumors (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamao Yukihiro、Sawamoto Nobukatsu、Kunieda Takeharu、Inano Rika、Shibata Sumiya、Kikuchi Takayuki、Arakawa Yoshiki、Yoshida Kazumichi、Matsumoto Riki、Ikeda Akio、Takahashi Ryosuke、Fukuyama Hidenao、Miyamoto Susumu
  • 雑誌名: Neurosurgery Open 巻: 4 号: 1
  • DOI: 10.1227/neuprac.0000000000000028
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Idiopathic rapid eye movement sleep behavior disorder in Japan: An observational study (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa N、Murata M、Hatano T、Mukai Y、Saitoh Y、Sakamoto T、Hanakawa T、Kamei Y、Tachimori H、Hatano K、Matsuda H、Taruno Y、Sawamoto N、Kajiyama Y、Ikenaka K、Kawabata K、Nakamura T、Iwaki H、Kadotani H、Sumi Y、Inoue Y、Hayashi T、Ikeuchi T、Shimo Y、Mochizuki H、Watanabe H、Hattori N、Takahashi Y、Takahashi R
  • 雑誌名: Parkinsonism & Related Disorders 巻: 103 ページ: 129
  • DOI: 10.1016/j.parkreldis.2022.08.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intraoperative cone-beam CT with metal artifact reduction for assessment of the electrode position and the intracranial structures during deep brain stimulation procedure (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki Toshinari, Kikuchi Takayuki, Otani Katharina, Mitsuno Yuto, Yamao Yukihiro, Sawamoto Nobukatsu, Takahashi Ryosuke, Miyamoto Susumu
  • 雑誌名: Acta Neurochirurgica 巻: 164 号: 9 ページ: 2309-2316
  • DOI: 10.1007/s00701-022-05313-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] A pictorial review of structural neuroimaging at 7T. (2022)
  • 著者名/発表者名: *Okada T, Fujimoto K, Fushimi Y, Akasaka T, Thuy DHD, Shima A, Sawamoto N, Oishi N, Zhang Z, Funaki T, Nakamoto Y, Murai T, Miyamoto S, Takahashi R, Isa T.
  • 雑誌名: Quantitative Imaging in Medicine and Surgery 巻: 12 号: 6 ページ: 3406-3435
  • DOI: 10.21037/qims-21-969
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Motor progression and nigrostriatal neurodegeneration in Parkinson’s disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Furukawa Koji、Shima Atsushi、Kambe Daisuke、Nishida Akira、Wada Ikko、Sakamaki Haruhi、Yoshimura Kenji、Terada Yuta、Sakato Yusuke、Mitsuhashi Masahiro、Sawamura Masanori、Nakanishi Etsuro、Taruno Yosuke、Yamakado Hodaka、Fushimi Yasutaka、Okada Tomohisa、Nakamoto Yuji、Takahashi Ryosuke、Sawamoto Nobukatsu
  • 雑誌名: Annals of Neurology 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 110-121
  • DOI: 10.1002/ana.26373
  • 査読あり
• [雑誌論文] 特集 定位･機能神経外科の基礎と臨床 Ⅲ 定位･機能神経外科の外科的治療手技 脳深部刺激療法(DBS) その他の標的核に対するDBS-パーキンソン病と本態性振戦に対する後腹側視床領域,淡蒼球視床路,脚橋被蓋核の定位脳手術 (2021)
  • 著者名/発表者名: 戸田 弘紀、神辺 大輔、島 淳、西田 南海子、澤本 伸克
  • 雑誌名: Neurological Surgery 脳神経外科 巻: 49 号: 4 ページ: 820-828
  • DOI: 10.11477/mf.1436204460
  • ISSN: 0301-2603, 1882-1251
  • 年月日: 2021-07-10
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insertable inductively coupled volumetric coils for MR microscopy in a human 7T MR system (2021)
  • 著者名/発表者名: Okada Tomohisa、Handa Shinya、Ding Bill、Urayama Shin‐ichi、Fujimoto Koji、Shima Atsushi、Yoshii Daisuke、Ayaki Takashi、Sawamoto Nobukatsu、Takahashi Ryosuke、Onoe Hirotaka、Isa Tadashi、Petropoulos Labros
  • 雑誌名: Magnetic Resonance in Medicine 巻: 87 号: 3 ページ: 1613-1620
  • DOI: 10.1002/mrm.29062
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Thalamic Deep Brain Stimulation for Refractory Atypical Tremor after Encephalitis of Unknown Etiology: A Case Report (2021)
  • 著者名/発表者名: NAKAJIMA Yusuke、KAMBE Daisuke、TODA Hiroki、NISHIDA Namiko、NAGAO Shigeto、SAWAMOTO Nobukatsu、OKUMURA Ryosuke、OZAKI Akihiko、IWASAKI Koichi
  • 雑誌名: NMC Case Report Journal 巻: 8 号: 1 ページ: 247-252
  • DOI: 10.2176/nmccrj.cr.2020-0245
  • NAID: 130008051349
  • 査読あり
• [雑誌論文] The stimulator of interferon genes (STING) pathway is upregulated in striatal astrocytes of patients with multiple system atrophy (2021)
  • 著者名/発表者名: Inoue Yutaka、Ayaki Takashi、Ishimoto Tomoyuki、Yamakado Hodaka、Maki Takakuni、Matsuzawa Shuichi、Sawamoto Nobukatsu、Takahashi Ryosuke
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 757 ページ: 135972-135972
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2021.135972
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quantitative and qualitative evaluation of sequential PET/MRI using a newly developed mobile PET system for brain imaging. (2021)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Fushimi Y, Okada T, Hinoda T, Nakamoto R, Arakawa Y, Sawamoto N, Togashi K, Nakamoto Y.
  • 雑誌名: Jpn J Radiol. 巻: 印刷中 号: 7 ページ: 669-680
  • DOI: 10.1007/s11604-021-01105-9
  • NAID: 210000186070
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuromelanin-Sensitive Magnetic Resonance Imaging Using DANTE Pulse. (2021)
  • 著者名/発表者名: Oshima S, Fushimi Y, Okada T, Nakajima S, Yokota Y, Shima A, Grinstead J, Ahn S, Sawamoto N, Takahashi R, Nakamoto Y.
  • 雑誌名: Mov Disord. 巻: 36 号: 4 ページ: 874-882
  • DOI: 10.1002/mds.28417
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Longitudinal cerebrospinal fluid data and basal forebrain atrophy in de novo Parkinson's disease (2022)
  • 著者名/発表者名: 酒巻 春日, 月田 和人, 髙橋 良輔, 澤本 伸克
  • 学会等名: 第63回日本神経学会
• [学会発表] Iron deposition in the nigro-striatal system in Multiple System Atrophy : a 7 tesla MRI study (2022)
  • 著者名/発表者名: 坂戸 勇介, 島 淳, 神辺 大輔, 古川 公嗣, 西田 聖, 吉村 賢二, 和田 一孝, 酒巻 春日, 寺田 祐太, 武田 清明, 山門 穂高, 樽野 陽亮, 木下 久徳, 石本 智之, Thuy Dinh Ha Duy, 藤本 晃司, 岡田 知久, 髙橋 良輔, 澤本 伸克
  • 学会等名: 第63回日本神経学会
• [学会発表] Susceptibility of nigrosome-1 measured by 7 tesla MRI in the early and advanced Parkinson's disease (2022)
  • 著者名/発表者名: 島 淳, 古川 公嗣, 神辺 大輔, 西田 聖, 酒巻 春日, 吉村 賢二, 和田 一孝, 寺田 祐太, 坂戸 勇介, 山門 穂高, 樽野 陽亮, 中西 悦郎, 澤村 正典, Thuy Dinh Ha Duy, 藤本 晃司, 伏見 育崇, 岡田 知久, 中本 裕士, 髙橋 良輔, 澤本 伸克
  • 学会等名: 第63回日本神経学会
• [学会発表] Psychosis spectrum in Parkinson's Disease without amyloid pathology (2022)
  • 著者名/発表者名: 寺田 祐太, 島 淳, 武田 清明, 坂戸 勇介, 酒巻 春日, 西田 聖, 吉村 賢二, 和田 一孝, 神辺 大輔, 古川 公嗣, 澤村 正典, 中西 悦郎, 樽野 陽亮, 山門 穂高, 後藤 和也, 葛谷 聡, 髙橋 良輔, 澤本 伸克
  • 学会等名: 第63回日本神経学会
• [学会発表] Frontal dependent memory decline in a group of patients with Parkinson disease (2022)
  • 著者名/発表者名: 和田 一孝, 島 淳, 神辺 大輔, 古川 公嗣, 酒巻 春日, 西田 聖, 吉村 賢二, 坂戸 勇介, 寺田 祐太, 武田 清明, 山門 穂高, 樽野 陽亮, 中西 悦郎, 澤村 正典, 岡田 知久, 伏見 育崇, 髙橋 良輔, 澤本 伸克
  • 学会等名: 第63回日本神経学会
• [学会発表] Analysis of CSF Alzheimer's disease biomarkers in Parkinson's disease (2022)
  • 著者名/発表者名: 後藤 和也, 葛谷 聡, 島 淳, 武田 清明, 和田 一孝, 寺田 祐太, 酒巻 春日, 坂戸 勇介, 吉村 賢二, 西田 聖, 澤本 伸克, 髙橋 良輔
  • 学会等名: 第63回日本神経学会
• [学会発表] Measurement of Freezing of Gait (FoG) based on motion trend assessments (2022)
  • 著者名/発表者名: 西田 聖, 吉村 賢二, 和田 一孝, 酒巻 春日, 坂戸 勇介, 武田 清明, 島 淳, 松橋 眞生, 高橋 良輔, 澤本 伸克
  • 学会等名: 第63回日本神経学会
• [学会発表] 7T-MRI画像を用いたMSA患者のトラクトグラフィー (2022)
  • 著者名/発表者名: 横井 秀平, 西田 聖, 坂戸 勇介, 島 淳, 吉村 賢二, 和田 一孝, 酒巻 春日, 寺田 祐太, 武田 清明, 石本 智之, 樽野 陽亮, 山門 穂高, Ha-duy-thuy Dinh, 岡田 知久, 澤本 伸克, 高橋 良輔
  • 学会等名: 第63回日本神経学会
• [学会発表] 7tesla MRIと分子イメージングによるパーキンソン病の病態解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 澤本 伸克
  • 学会等名: 第52回日本臨床神経生理学会
• [学会発表] Modulation of coherence between the cortex and subthalamic nucleus by deep brain stimulation in Parkinson disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Terada Y, Shima A, Takeda K, Sakato Y, Sakamaki H, Nishida A, Yoshimura K, Wada I, Sawamura M, Nakanishi E, Yamakado H, Kawamura Y, Tatsuoka Y, Mimura N, Kobayashi K, Usami K, Matsuhashi M, Kikuchi T, Ikeda A, Takahashi R, Sawamoto N.
  • 学会等名: 第52回日本臨床神経生理学会
• [学会発表] 7 tesla MRIの神経変性疾患への臨床応用 (2022)
  • 著者名/発表者名: 澤本 伸克
  • 学会等名: 第24回日本ヒト脳機能マッピング学会
  • 招待講演
• [学会発表] 7 T MRIの現状と展望 (2021)
  • 著者名/発表者名: 澤本 伸克
  • 学会等名: 第51回日本臨床神経生理学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Dissecting pathophysiology of Parkinson's disease with multimodal neuroimaging (2021)
  • 著者名/発表者名: Nobukatsu Sawamoto
  • 学会等名: 第62回日本神経学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Widespread cortical thinning precedes cognitive symptoms in Parkinson’s disease: a 7T-MRI study. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura K, Sawamoto N, Shima A,Kambe D, Furukawa K, Sakamaki H, Nishida A, Wada I, Sakato Y, Terada Y, Takeda K, Yamakado H, Taruno Y, Nakanishi E, Sawamura M, Thuy DHD, Okada T, Fujimoto K, Fushimi Y, Takahashi R
  • 学会等名: 第62回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Clinical correlates of basal forebrain neurodegeneration in Parkinson’s disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakamaki H, Sawamoto N, Shima A,Kambe D, Furukawa K, Nishida A, Yoshimura K, Wada I, Sakato Y, Terada Y, Takeda K, Yamakado H, Taruno Y, Nakanishi E, Sawamura M, Thuy DHD, Okada T, Fujimoto K, Fushimi Y, Takahashi R
  • 学会等名: 第62回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Characteristic of gait disturbance and its neural substrates in Parkinson’s disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishida A, Sawamoto N, Shima A,Kambe D, Furukawa K, Sakamaki H, Yoshimura K, Wada I, Sakato Y, Terada Y, Takeda K, Yamakado H, Taruno Y, Nakanishi E, Sawamura M, Thuy DHD, Okada T, Fujimoto K, Fushimi Y, Takahashi R
  • 学会等名: 第62回日本神経学会学術大会
• [図書] パーキンソン病の運動障害と黒質のドパミン神経細胞体の変性との関連. Annual Review神経2024 鈴木則広・荒木信夫・宇川儀一・桑原聡・塩川芳昭編集 (2024)
  • 著者名/発表者名: 澤本伸克
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 中外医学社
  • ISBN: 9784498428089