皮膚免疫を標的とした全身性強皮症に対する新規治療戦略

• 研究課題/領域番号: 21K19473
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分53:器官システム内科学およびその関連分野
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 浅野 善英 東北大学, 医学系研究科, 教授 (60313029)
• 研究期間 (年度): 2021-07-09 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2022年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円); 2021年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
• キーワード: 全身性強皮症 / 皮膚免疫 / 制御性T細胞 / 核酸医薬 / 臓器線維化 / 真皮樹状細胞 / 臓器連関

研究開始時の研究の概要

皮膚にRaldh1 siRNAを投与し、皮膚におけるiTregの誘導を選択的に抑制したBLM誘発強皮症モデルを作製する。このモデルにおいて、肺・食道・唾液腺の線維化の程度について検討する。次に、皮膚所属リンパ節由来DCを用いて、RALDH1の発現制御に関連するmicroRNAの同定を試みる。microRNAが同定できたら、BLM誘発強皮症モデルマウスの皮膚にそれらを投与し、臓器線維化が抑制されるか否かを検討する。また、臨床応用への一歩として、microneedleによるmicroRNAのマウス皮膚への投与を試みる。

研究成果の概要

強皮症の臓器線維化は皮膚から始まること、皮膚は外界と接する免疫臓器であること、などの事実から、皮膚免疫が本症の多臓器線維化を制御している可能性を考え、本研究を立案した。強皮症病変部皮膚では真皮樹状細胞のRALDH1活性が低下してiTregの誘導が抑制されているが、本研究ではBLM誘発強皮症モデルマウスにおいて皮膚のRALDH1の発現を抑制すると皮膚・肺・食道の線維化が亢進することが明らかとなった。以上より、皮膚におけるRALDH1活性が強皮症の皮膚硬化を制御し、さらに肺と食道の線維化を制御している可能性が示唆された。現在、RALDH1の発現を誘導するmicroRNAの同定を進めている。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年、アレルギー疾患においては皮膚免疫の重要性が示されており、アトピー性皮膚炎が喘息や花粉症、食物アレルギーの発症につながるアレルギーマーチという概念が確立されている。本研究成果は、全身性強皮症に代表される膠原病においても皮膚免疫が多臓器障害を制御している可能性を示唆している。申請者は既に全身性エリテマトーデスにおいて皮膚免疫がその発症に深く関わることを明らかにしているが、これらの研究成果は皮膚免疫が全身性免疫疾患の治療戦略の標的となり得ることを示唆している。皮膚は外用薬や貼付薬で容易にアクセス可能であり、新規治療薬開発の観点からも学術的・社会的意義の高い研究成果である。

研究成果

• [雑誌論文] Native T1 mapping in early diffuse and limited systemic sclerosis, and its association with diastolic function. (2023)
  • 著者名/発表者名: Purevsuren M, Uehara M, Ishizuka M, Suzuki Y, Shimbo M, Kakuda N, Ishii S, Sumida H, Miyazaki M, Yamashita T, Yoshizaki A, Asano Y, Sato S, Hatano M, Komuro I.
  • 雑誌名: J Cardiol. 巻: - 号: 2 ページ: 100-107
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2023.03.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fibroblast A20 governs fibrosis susceptibility and its repression by DREAM promotes fibrosis in multiple organs. (2023)
  • 著者名/発表者名: Wang W, Bale S, Wei J, Yalavarthi B, Bhattacharyya D, Yan JJ, Abdala-Valencia H, Xu D, Sun H, Marangoni RG, Herzog E, Berdnikovs S, Miller SD, Sawalha AH, Tsou PS, Awaji K, Yamashita T, Sato S, Asano Y, Tiruppathi C, Yeldandi A, Schock BC, Bhattacharyya S, Varga J.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 14 号: 1 ページ: 523-523
  • DOI: 10.1038/s41467-022-33767-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Therapeutic effect of cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor on dermal fibrosis in murine models of systemic sclerosis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto A, Saito T, Hosoya T, Kawahata K, Asano Y, Sato S, Mizoguchi F, Yasuda S, Kohsaka H.
  • 雑誌名: Arthritis and rheumatology(Hoboken,N.J.) 巻: 74 号: 5 ページ: 860-870
  • DOI: 10.1002/art.42042
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Contribution of LIGHT (TNFSF14) to the Development of Systemic Sclerosis by Modulating IL-6 and T Helper Type 1 Chemokine Expression in Dermal Fibroblasts. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ikawa T, Ichimura Y, Miyagawa T, Fukui Y, Toyama S, Omatsu J, Awaji K, Norimatsu Y, Watanabe Y, Yoshizaki A, Sato S, Asano Y.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol. 巻: 142 号: 6 ページ: 1541-1551
  • DOI: 10.1016/j.jid.2021.10.028
  • 査読あり
• [雑誌論文] Percentage of residual B cells after 2 weeks of rituximab treatment predicts the improvement of systemic sclerosis‐associated interstitial lung disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Ebata Satoshi、Yoshizaki Ayumi、Fukasawa Takemichi、Yoshizaki‐Ogawa Asako、Asano Yoshihide、Kashiwabara Kosuke、Oba Koji、Sato Shinichi
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 49 号: 1 ページ: 179-183
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16206
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fli1 deficiency suppresses RALDH1 activity of dermal dendritic cells and related induction of regulatory T cells: a possible role in scleroderma (2021)
  • 著者名/発表者名: Miura Shunsuke、Watanabe Yusuke、Saigusa Ryosuke、Yamashita Takashi、Nakamura Kouki、Hirabayashi Megumi、Miyagawa Takuya、Yoshizaki Ayumi、Trojanowska Maria、Sato Shinichi、Asano Yoshihide
  • 雑誌名: Arthritis Research & Therapy 巻: 23 号: 1 ページ: 137-137
  • DOI: 10.1186/s13075-021-02520-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 会頭特別企画１ Dermatropic/trophic 他科領域と繋がる皮膚科研究 皮膚と他臓器病変をつなぐ：全身性強皮症 (2021)
  • 著者名/発表者名: 浅野善英
  • 学会等名: 第120回日本皮膚科学会総会
  • 招待講演