研究課題
挑戦的研究(萌芽)
本提案では、胃上皮内幹細胞集団の動態とその制御機構について、新規のマウスモデルと単一細胞レベルの解析を用いて詳細に解析する。腺管内に存在するとされる複数の幹細胞群がどのように分裂・分化を行い、細胞間相互転換および子孫細胞の供給を行っていくのかを、多系統の細胞群を異なる蛍光蛋白で標識・追跡可能なマウスを用いて解明する。さらに、周囲傍分泌ニッチ刺激が異なる幹細胞の分裂・分化様式を誘導する様子とその機序を、単一細胞レベルの転写プロファイリングにより明らかにする。
幹細胞に対するRspondinシグナルの検討を行うため、Tff1-Cre;tetO-Rspo3;R26-LSL-rtTAマウスマウス、およびその受容体のLgr4・Lgr5の条件的ノックアウトマウスを用いた解析を行なった。その結果、Rspo3は幹細胞・頸部粘液細胞に発現するLgr４を介して主細胞への分化を誘導した。さらに、頸部粘液細胞から主細胞に分化する中間に位置する中間細胞を選択的に標識するマウスを作成して系譜追跡実験を施行した結果、この中間細胞集団は２分画に分けられ、分化型細胞は分裂能を有さず、前駆細胞型細胞は緩徐に主細胞方向へに分化する機能があることが証明された。
消化管上皮の腺管底部に存在するLgr5陽性幹細胞が同定されて以降、消化管幹細胞研究はLgr5陽性細胞の動態解析を中心に進められてきた。しかし申請者の精密かつ詳細な観察によって、胃上皮ではLgr5陽性幹細胞よりもその上方に位置するLgr5陰性（Lgr4陽性）幹細胞の方がより活発に腺管構成細胞を供給していることが明らかとなった。本研究は「これまでのLgr5=胃上皮の主たる幹細胞」という学説を覆す、大きな成果を輩出した。また、胃の基礎研究領域で簡易的な脱分化マーカーとして汎用されている主細胞・頸細胞間の中間細胞について世界で初めて選択的な細胞標識を実現し、分裂・分化様式を可視化することに成功した。
すべて 2022 2021
すべて 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 3件、 査読あり 6件、 オープンアクセス 1件)
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