メタゲノムデータを基盤とした薬剤耐性菌に対する次世代ファージ療法の挑戦的開発

• 研究課題/領域番号: 21K19495
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分54:生体情報内科学およびその関連分野
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 植松 智 東京大学, 医科学研究所, 特任教授 (50379088)
• 研究期間 (年度): 2021-07-09 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2022年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2021年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: バクテリオファージ療法 / 次世代ファージ療法 / バクテリオファージ

研究開始時の研究の概要

腸内ウイルス叢析のために構築したスーパーコンピュータによるファージゲノム析法とメタゲノムデータベースを利用してAcinetobacter baumanniiに特異的な溶原ファージを同定し、そのゲノム情報からファージ由来の溶菌酵素の単離、同定を行い、革新的な次世代ファージ療法の開発を行う。Acinetobacter属に特異的に感染するファージのタンパク情報を取り込み、酵素を網羅した遺伝子カタログを作成し、得られた新規ファージの配列に対して網羅的なクローニングを行い、目的とする抗菌酵素候補を抽出する。抽出した酵素候補は、実験的手法によってその酵素活性の検証を進め、有効なものの同定を行う。

研究成果の概要

我々はこれまで構築を行ってきたファージゲノム解析法とメタゲノムデータベースを利用して薬剤耐性のAcinetobacter baumanniiに特異的に感染するファージを検索し、そのゲノム配列から新規のファージ由来溶菌酵素の検索をした。国内で入手可能な32菌株のショットガンシークエンスデータからコンティグを作成し、データベース（RefSeqなど）を用いてアミノ酸配列を検索した。さらに、ORFから酵素名をテキスト検索し、それぞれについて３次構造の確認までを行った。A. baumanniiの溶菌に効果的と思われるLPSを溶解する酵素として計５種類の新規depolymeraseを同定することができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

A. baumanniiは、グラム陰性の環境菌で通常は弱毒菌daが、高齢者や免疫力の低下した患者では肺炎や敗血症になることがある。1990年代前半より多剤耐性菌(MDRA)が出現している。本邦では抗生物質の使用を厳格に行なっておりMDRAの出現は少ないが、ポストコロナの輸入感染症として確実に増加すると考える。今回、同定した５種類の新規のdepolymeraseは、MDRAに対する革新的な治療法して期待される。また、ファージ由来の酵素と抗菌剤として用いる次世代ファージ療法では、グラム陰性菌に対してはまだ成功例はない。この点についても大きな意義があると考えられ、非常に大きな成果につながると考える

研究成果

• [国際共同研究] University of California San Diego/Brigham and Women's Hospital(米国)
• [雑誌論文] The microsomal prostaglandin E synthase-1/PGE2 axis induces recovery from ischemia via recruitment of regulatory T cells. (2023)
  • 著者名/発表者名: Amano H, Eshima K, Ito Y, Nakamura M, Kitasato H, Ogawa F, Hosono K, Iwabuchi K, Uematsu S, Akira S, Narumiya S, Majima M.
  • 雑誌名: Cardiovascular Research 巻: - 号: 5 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1093/cvr/cvac137
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Bronchoalveolar lavage fluid reveals factors contributing to the efficacy of PD-1 blockade in lung cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Masuhiro Kentaro、Tamiya Motohiro、Fujimoto Kosuke
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 1 号: 9 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1172/jci.insight.157915
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of bacteriophage genome sequences with representation learning (2022)
  • 著者名/発表者名: Bai Zeheng、Zhang Yao-zhong、Miyano Satoru、Yamaguchi Rui、Fujimoto Kosuke、Uematsu Satoshi、Imoto Seiya
  • 雑誌名: Bioinformatics 巻: 38 号: 18 ページ: 4264-4270
  • DOI: 10.1093/bioinformatics/btac509
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Role of mPGES-1 in Promoting Granulation Tissue Angiogenesis Through Regulatory T-cell Accumulation (2022)
  • 著者名/発表者名: HYODO TETSUYA、ITO YOSHIYA、HOSONO KANAKO、UEMATSU SATOSHI、AKIRA SHIZUO、MAJIMA MASATAKA、TAKEDA AKIRA、AMANO HIDEKI
  • 雑誌名: In Vivo 巻: 36 号: 5 ページ: 2061-2073
  • DOI: 10.21873/invivo.12932
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Characterization of the human gut virome in metabolic and autoimmune diseases (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto Kosuke、Miyaoka Daichi、Uematsu Satoshi
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration 巻: 42 号: 1 ページ: 32-32
  • DOI: 10.1186/s41232-022-00218-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phage therapy for Clostridioides difficile infection (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto Kosuke、Uematsu Satoshi
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 13 ページ: 1057892-1057892
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.1057892
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 腸内細菌の異常と制御法. (2022)
  • 著者名/発表者名: 植松 智
  • 雑誌名: 日本ペインクリニック学会誌. 巻: 29(4) ページ: 64-64
• [雑誌論文] Dysbiosis関連疾患の新規治療法の開発. (2022)
  • 著者名/発表者名: 植松 智
  • 雑誌名: 腸内細菌学雑誌 巻: 36(2) ページ: 66-67
• [雑誌論文] 腸内細菌・ウイルス叢のビッグデータを用いた新しい治療法の開発. (2022)
  • 著者名/発表者名: 藤本 康介, 植松 智
  • 雑誌名: 感染 炎症 免疫. 巻: Vol.52 No.2. ページ: 115-116
• [雑誌論文] 生活習慣病と病原常在腸内細菌. (2022)
  • 著者名/発表者名: 藤本 康介, 植松 智.
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科. 巻: 77(6) ページ: 684-689
• [雑誌論文] 腸内細菌叢を標的とした新規治療法の開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 植松 智
  • 雑誌名: 日本マス・スクリーニング学会誌. 巻: 32(2) ページ: 168-168
• [雑誌論文] 【自己免疫疾患 層別化する新時代へ 臨床検体のマルチオミクス解析、腸内細菌によって見えてきた免疫経路の全容】(第1章)精密医療を目指したマルチオミクス解析によるアプローチ メタゲノム解析からの層別化医療への展望. (2022)
  • 著者名/発表者名: 藤本 康介, 植松 智, 井元 清哉
  • 雑誌名: 実験医学. 巻: 40(15) ページ: 2374-2379
• [雑誌論文] いま知りたい!!ファージ療法は多剤耐性菌への切り札となるか 1 概論-ファージ療法の利点と課題. (2022)
  • 著者名/発表者名: 植松 智,井元 清哉.
  • 雑誌名: 実験医学. 巻: 40(18) ページ: 2983-2985
• [雑誌論文] Interferon-α exerts proinflammatory properties in experimental radiation-induced esophagitis: Possible involvement of plasmacytoid dendritic cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Kitamura Hiroyuki、Tanigawa Tetsuya、Kuzumoto Takuya、Nadatani Yuji、Otani Koji、Fukunaga Shusei、Hosomi Shuhei、Tanaka Fumio、Kamata Noriko、Nagami Yasuaki、Taira Koichi、Uematsu Satoshi、Watanabe Toshio、Fujiwara Yasuhiro
  • 雑誌名: Life Sciences 巻: 289 ページ: 120215-120215
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2021.120215
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Galectin-3 promotes the adipogenic differentiation of PDGFRα+ cells and ectopic fat formation in regenerating muscle (2022)
  • 著者名/発表者名: Takada Naoki、Takasugi Masaki、Nonaka Yoshiki、Kamiya Tomonori、Takemura Kazuaki、Satoh Junko、Ito Shinji、Fujimoto Kosuke、Uematsu Satoshi、Yoshida Kayo、Morita Takashi、Nakamura Hiroaki、Uezumi Akiyoshi、Ohtani Naoko
  • 雑誌名: Development 巻: 149 号: 3 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1242/dev.199443
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Orally desensitized mast cells form a regulatory network with Treg cells for the control of food allergy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takasato Y, Kurashima Y, Kiuchi M, Hirahara K, Murasaki S, Arai F, Izawa K, Kaitani A, Shimada k, Saito Y, Toyoshima S, Nakamura M, Fujisawa K, Okayama Y, Kunisawa J, Kubo M, Takemura N, Uematsu S, Akira S, Kitaura J, Takahashi T, Nakayama T, Kiyono H
  • 雑誌名: Mucosal Immunol 巻: 14 号: 3 ページ: 640-651
  • DOI: 10.1038/s41385-020-00358-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Functional Restoration of Bacteriomes and Viromes by Fecal Microbiota Transplantation (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto, Kosuke, et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: - 号: 6 ページ: 400-405
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2021.02.013
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dysbiotic Fecal Microbiome in HIV-1 Infected Individuals in Ghana (2021)
  • 著者名/発表者名: Parbie Prince Kofi、Mizutani Taketoshi、Ishizaka Aya、Kawana-Tachikawa Ai、Runtuwene Lucky Ronald、Seki Sayuri、Abana Christopher Zaab-Yen、Kushitor Dennis、Bonney Evelyn Yayra、Ofori Sampson Badu、Uematsu Satoshi、Imoto Seiya、Kimura Yasumasa、Kiyono Hiroshi、Ishikawa Koichi、Ampofo William Kwabena、Matano Tetsuro
  • 雑誌名: Frontiers in Cellular and Infection Microbiology 巻: 11 ページ: 646467-646467
  • DOI: 10.3389/fcimb.2021.646467
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ovariectomy-Induced Dysbiosis May Have a Minor Effect on Bone in Mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Kosaka Satoshi、Nadatani Yuji、Higashimori Akira、Otani Koji、Fujimoto Kosuke、Nagata Yuki、Ominami Masaki、Fukunaga Shusei、Hosomi Shuhei、Kamata Noriko、Tanaka Fumio、Nagami Yasuaki、Taira Koichi、Imoto Seiya、Uematsu Satoshi、Watanabe Toshio、Fujiwara Yasuhiro
  • 雑誌名: Microorganisms 巻: 9 号: 12 ページ: 2563-2563
  • DOI: 10.3390/microorganisms9122563
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 腸内ウイルス叢のメタゲノム解析と治療応用 (2022)
  • 著者名/発表者名: 植松智
  • 学会等名: 第38回JBICバイオ関連基盤技術研究会.
  • 招待講演
• [学会発表] Dysbiosis関連疾患の新規治療法の開発. (2022)
  • 著者名/発表者名: 植松智
  • 学会等名: 第13回OEB機能性食品分科会.
  • 招待講演
• [学会発表] Dysbiosis関連疾患の新規治療法の開発. (2022)
  • 著者名/発表者名: 植松智
  • 学会等名: 第26回腸内細菌学会学術集会.
  • 招待講演
• [学会発表] 腸内細菌叢を標的とした新規治療法の開発. (2022)
  • 著者名/発表者名: 植松智
  • 学会等名: 第49回日本マススクリーニング学会学術集会.
  • 招待講演
• [学会発表] Host-pathogen interaction between bacteria and phage in intestine. (2022)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Uematsu
  • 学会等名: The 20th Awaji International Forum on Infection and Immunity.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 腸内microbiomeのデジタルツイン技術の構築と新規治療法の開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 植松智
  • 学会等名: エレクトロニクス実装学会 ヘルスエレクトロニクス研究会.
  • 招待講演
• [学会発表] 腸内細菌叢の異常を伴う疾患に対する新規治療法の開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 植松 智
  • 学会等名: 第３８回日本毒性病理学会
  • 招待講演
• [学会発表] 腸内細菌叢とがん 日本人健常者の腸内ファージと宿主細菌の感染ダイナミクス (2021)
  • 著者名/発表者名: 植松 智
  • 学会等名: 第８０回日本癌学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Clostridioides difficile感染症に対する新規制御法 (2021)
  • 著者名/発表者名: 下吹越 正紀, 藤本 康介, 植松 智
  • 学会等名: 第３５回日本小児栄養消化器肝臓学会
• [学会発表] 糞便移植治療における腸内細菌叢と腸内ファージ叢の機能解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 藤本 康介, 植松 智
  • 学会等名: 第４９回日本臨床免疫学会総会
• [学会発表] 腸内細菌叢の制御法の開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 植松 智
  • 学会等名: 第２５回日本がん免疫学会総会
• [図書] 実験医学別冊 もっとよくわかる！腸内細菌叢 (2022)
  • 著者名/発表者名: 藤本 康介, 植松 智
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 9784758122115
• [図書] 自然免疫アジュバントを用いた新規粘膜ワクチン開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 藤本 康介, 植松 智
  • 出版者: 医学のあゆみ
• [図書] ファージゲノム解析に基づく腸内細菌叢制御の新戦略 (2021)
  • 著者名/発表者名: 藤本 康介, 井元 清哉, 植松 智
  • 出版者: バイオサイエンスとインダストリー
• [図書] 最先端医療の今 腸内細菌を標的としたヒト肥満ワクチンの開発研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 藤本 康介, 植松 智
  • 出版者: Medical Science Digest
• [図書] IgA誘導型新規粘膜ワクチン (2021)
  • 著者名/発表者名: 藤本 康介, 植松 智
  • 出版者: 臨床免疫・アレルギー科
• [備考] 論文掲載のプレスリリース
  • URL: https://www.osaka-cu.ac.jp/ja/news/2021/210430
• [産業財産権] エンテロコッカス・フェカーリスの溶菌剤 (2022)
  • 発明者名: 植松 智,藤本 康介,林 哲哉
  • 権利者名: 国立大学法人東京大学,公立大学法人大阪市立大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2022-074458
  • 出願年月日: 2022