研究課題/領域番号 |
21K19496
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研究種目 |
挑戦的研究(萌芽)
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配分区分 | 基金 |
審査区分 |
中区分54:生体情報内科学およびその関連分野
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研究機関 | 東京大学 |
研究代表者 |
窪田 直人 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (50396719)
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研究分担者 |
窪田 哲也 公益財団法人朝日生命成人病研究所, その他部局等, 教授(移行) (60385698)
相原 允一 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60779362)
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研究期間 (年度) |
2021-07-09 – 2024-03-31
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研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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配分額 *注記 |
6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2023年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
2022年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
2021年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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キーワード | 糖尿病 / アディポネクチン |
研究開始時の研究の概要 |
アディポネクチン(Ad)はインスリン感受性ホルモンとして同定され、肥満に伴う分泌低下がインスリン抵抗性の原因の1つと考えられているが、その分泌調節機構は今なお十分に解明されていない。本研究は、長年課題とされてきた“Adの生理的な分泌調節機構とその破綻の分子メカニズム”を解明しようとするものである。肥満では通常Adは低下するが、本研究では視床下部腹内側核(VMH)の破壊により肥満を呈するにもかかわらず、むしろAdが増加するということを見出しており、これは肥満とは独立にAd分泌が自律神経によって制御されていることを強く示唆しており、その分子メカニズムの解明は卓越した成果が期待できる。
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研究実績の概要 |
脂肪組織特異的FGF21欠損マウスや脂肪組織特異的PPARγ欠損マウスに対してVMH破壊を行い、血中Ad値やAdの分泌・oligomerizationに重要なDsbA-L、Ero1-Lαの発現を検討した。またPPARγとFGF21がAd産生や分泌にどのように関連しているかを明らかにするために、脂肪細胞特異的FGF21欠損マウスや脂肪細胞特異的PPARγ欠損マウスのprimary adipocyteを用いてPPARγagonistやFGF21 recombinantの添加実験を行った。さらにルシフェラーゼアッセイ、Chip-qPCR、EMSA、共免疫沈降法を実施した。さらにこれら欠損マウスのVMHを破壊後に迷走神経切断(Vagotomy)や副交感神経遮断薬であるアトロピンの投与実験、副交感神経活性化薬投与によるPPARγ, FGF21, Adの発現を検討した。
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現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
3年間の研究計画のうち2年目が終了したところであるが、東京大学大学院医学系研究科糖尿病・代謝内科と朝日生命成人病研究所糖尿病代謝かとの連携体制も機能しており、研究の進捗もほぼ予定通りのため。
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今後の研究の推進方策 |
アディポネクチンがインスリン感受性ホルモンであり、抗糖尿病作用・抗動脈硬化作用を有していることに関しては既に国内外から数多くの報告があるが、その分泌調節機構や病態における破綻のメカニズムについてはなお十分な知見が得られていない。臨床応用されているアディポネクチンをターゲットとした薬剤もPPARγアゴニストのみにとどまっており、その使用頻度は減少傾向にある。本研究では引き続き“アディポネクチンの生理的な分泌調節機構とその破綻の分子メカニズム”を解明し、2型糖尿病や動脈硬化症といった病態理解に結び付く命題に取り組む。
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