新規マウスモデルを用いた多発性骨髄腫のエピジェネティック治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 21K19497
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分54:生体情報内科学およびその関連分野
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 岩間 厚志 東京大学, 医科学研究所, 教授 (70244126)
• 研究期間 (年度): 2021-07-09 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2022年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円); 2021年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
• キーワード: 多発性骨髄腫 / エピジェネティクス / UTX / マウスモデル / エピジェネティック治療標的

研究開始時の研究の概要

多発性骨髄腫の悪性度や治療抵抗性に関与すると想定されるH3K27脱メチル化酵素UTXの機能喪失型変異を模倣したマウスの作成に成功した。すなわち、Utxを胚中心B細胞特異的に欠損し、Ras経路の活性型変異を同時に発現するマウスを作成したところ、多発性骨髄腫様の腫瘍を発症することを見出した。本研究においてはこの新規多発性骨髄腫モデルを用いたエピジェネティック関連遺伝子のCRISPR/Cas9スクリーニングを行い、多発性骨髄腫治療のエピジェネティック標的分子をプロファイリングし、新規エピジェネティック治療法の開発を行う。

研究成果の概要

多発性骨髄腫では頻度は低いがUTXに機能喪失型変異が認められる。申請者らはUtxを胚中心B細胞特異的に欠損し、Ras経路の活性型変異を同時に発現するマウスを作成したところ、リンパ腫とともに多発性骨髄腫様の腫瘍を発症することを見出し、UTXが成熟B細胞性腫瘍でがん抑制的に機能することを証明した。興味深いことに、UTXを欠損あるいは変異を有する多発性骨髄腫細胞は、プロテアゾーム阻害剤（bortezomib, BTZ)や免疫調整剤レナリドミド、グロモドメイン阻害剤JQ1に対し薬剤耐性を示すことが確認された。この特性がUTX変異患者の悪い予後と相関するものと考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究で作成に成功した多発性骨髄腫マウスモデルは、ヒトで認められる遺伝子変異を模倣したものであり、ヒト病態をよく反映するものである。様々な解析に応用可能であり、非常に有用な研究ツールとなる

研究成果

• [国際共同研究] スローンケタリングがんセンター(米国)
• [国際共同研究] PTC Therapeutics(米国)
• [雑誌論文] UTX inactivation in germinal center B cells promotes the development of multiple myeloma with extramedullary disease (2023)
  • 著者名/発表者名: Rizq O, Mimura N, Oshima M, Momose S, Takayama N, Koide S, Shibamiya A, Nagai Y, Rizk M, Itokawa N, Nakajima-Takagi Y, Aoyama K, Wang C, Saraya A, Seimiya M, Watanabe M, Yamasaki S, Shibat T, Yamaguchi K, Furukawa Y, Sakaida E, Nakaseko C, Tamaru J, Tai Y-T, Anderson KC, Honda H, and Iwama A.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: －
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The pathogenetic significance of exhausted T cells in a mouse model of mature B cell neoplasms (2023)
  • 著者名/発表者名: 1.Shibamiya A, Miyamoto-Nagai Y, Koide S, Oshima M, Rizq O, Aoyama K, Nakajima-Takagi Y, Kato R, Kayamori K, Isshiki Y, Oshima-Hasegawa N, Muto T, Tsukamoto S, Takeda Y, Koyama-Nasu R, Chiba T, Honda H, Yokote K, Iwama A, Sakaida E, Mimura N.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Immunother 巻: － 号: 8 ページ: 2635-2648
  • DOI: 10.1007/s00262-023-03447-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The combination of the tubulin binding small molecule PTC596 and proteasome inhibitors suppresses the growth of myeloma cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y, Mimura N, Nakaseko C et al
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 11 号: 1 ページ: 2074-2074
  • DOI: 10.1038/s41598-021-81577-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] UTX inactivation in germinal center B cells promotes the development of multiple myeloma with extramedullary disease (2022)
  • 著者名/発表者名: 13.Ola Rizq, Naoya Mimura, Shuhei Koide, Motohiko Oshima, Shuji Momose, Yaeko Nakajima-Takagi, Kazumasa, Aoyama, Emiko Sakaida, Chiaki Nakaseko, Junichi Tamaru, Hiroaki Honda, Atsushi Iwama
  • 学会等名: The 81th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
• [備考] 幹細胞分子医学
  • URL: https://www.ims.u-tokyo.ac.jp/molmed/