自己免疫疾患におけるレトロエレメントおよびその多型の役割の解明

• 研究課題/領域番号: 21K19501
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分54:生体情報内科学およびその関連分野
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 高地 雄太 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (60415156)
• 研究期間 (年度): 2021-07-09 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2022年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2021年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: 自己免疫疾患 / ゲノムワイド関連解析 / ロングリードシークエンシング / レトロエレメント / 自然免疫刺激

研究開始時の研究の概要

ゲノムワイド関連解析で多くの自己免疫疾患感受性遺伝子が明らかになったが、本研究では残された遺伝因子として内在性レトロエレメント配列の遺伝子多型に注目する。ロングリードシークエンス技術を用いて、日本人の不死化B細胞株における全ゲノムシークエンス(WG-seq)および網羅的発現解析(RNA-seq)を行う。これによって発現量に個人差をみとめるレトロエレメントRNAおよびその発現量を制御する遺伝子多型を網羅的に明らかにする。また、これらのレトロエレメント多型を関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性筋炎でジェノタイピングし、自己免疫疾患発症に関わる多型を同定する。

研究成果の概要

本研究では、自己免疫疾患におけるレトロエレメント配列の役割を明らかにすることを目的とした。まず、日本人のB細胞株(n=27)のロングリード全ゲノムシークエンスを行うことにより、レトロエレメント多型のカタログを作成した。またIFN-α刺激したB細胞株のロングリードRNA-seqを行い、163,747 種のRNA カタログを作製した。約8割は新規のRNAであり、一部はレトロエレメントを含む未知の遺伝子領域から転写されるものであった。また、これらのRNAの発現に影響する遺伝子多型を網羅的に明らかにし、ゲノムワイド関連解析データと統合解析することによって、自己免疫疾患に関わるものを網羅的に同定した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、いまだ全貌が明らかになっていない自己免疫疾患の病因メカニズムについて、ゲノム上の未開拓領域であるレトロエレメントから迫るものである。本研究では、自己免疫疾患に関わるレトロエレメント由来のRNAを網羅的に明らかにしたが、これらの解析によって整備されたRNAカタログは、自己免疫疾患以外の様々な疾患の病因解明につながる貴重なリソースになると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Multi-ancestry genome-wide association analyses identify novel genetic mechanisms in rheumatoid arthritis (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki K, Sakaue S, Terao C, Luo Y, Sonehara KvYamaguchi K, Amariuta T, Too CL, Laufer VA, Scott IC, Viatte S, Takahashi M, Ohmura K, Murasawa A, Hashimoto M, Ito H, ..., Okada Y et al.
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 54 号: 11 ページ: 1640-1651
  • DOI: 10.1038/s41588-022-01213-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Splicing QTL analysis focusing on coding sequences reveals mechanisms for disease susceptibility loci (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Kensuke、Ishigaki Kazuyoshi、Suzuki Akari、Tsuchida Yumi、Tsuchiya Haruka、Sumitomo Shuji、Nagafuchi Yasuo、Miya Fuyuki、Tsunoda Tatsuhiko、Shoda Hirofumi、Fujio Keishi、Yamamoto Kazuhiko、Kochi Yuta
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1 ページ: 4659-4659
  • DOI: 10.1038/s41467-022-32358-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Utility of tissue-specific gene expression scores for gene prioritization in Mendelian diseases (2022)
  • 著者名/発表者名: Kato Daiki、Mitsuhashi Satomi、Miya Fuyuki、Saitoh Shinji、Okamoto Nobuhiko、Tsunoda Tatsuhiko、Kochi Yuta
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 67 号: 12 ページ: 739-742
  • DOI: 10.1038/s10038-022-01071-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biological insights into systemic lupus erythematosus through an immune cell-specific transcriptome-wide association study (2022)
  • 著者名/発表者名: Yin Xianyong、Kim Kwangwoo、Tsutomu Takeuchi, et al.
  • 雑誌名: Annals of the Rheumatic Diseases 巻: 81 号: 9 ページ: 1273-1280
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2022-222345
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Immune cell multiomics analysis reveals contribution of oxidative phosphorylation to B-cell functions and organ damage of lupus (2022)
  • 著者名/発表者名: Takeshima Yusuke、Iwasaki Yukiko、Nakano Masahiro、Narushima Yuta、Ota Mineto、Nagafuchi Yasuo、Sumitomo Shuji、Okamura Tomohisa、Elkon Keith、Ishigaki Kazuyoshi、Suzuki Akari、Kochi Yuta、Yamamoto Kazuhiko、Fujio Keishi
  • 雑誌名: Annals of the Rheumatic Diseases 巻: - 号: 6 ページ: 845-853
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2021-221464
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Splicing QTL analysis focusing on coding sequences reveals pathogenicity of disease susceptibility loci (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Kensuke、Ishigaki Kazuyoshi、Suzuki Akari、Tsuchida Yumi、Tsuchiya Haruka、Sumitomo Shuji、Nagafuchi Yasuo、Miya Fuyuki、Tsunoda Tatsuhiko、Hirofumi Shoda、Fujio Keishi、Yamamoto Kazuhiko、Kochi Yuta
  • 雑誌名: bioRxiv 巻: -
  • DOI: 10.1101/2021.12.30.474578
• [学会発表] 多因子疾患におけるゲノム個別化医療 (2022)
  • 著者名/発表者名: 高地雄太
  • 学会等名: 第2回ゲノム医学研究会
  • 招待講演
• [学会発表] eQTL/sQTLから明らかにする多因子疾患の病態 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高地 雄太
  • 学会等名: 日本オミックス医学会
  • 招待講演