連続肝生検アプローチによる糖尿病性脂肪肝炎のバイオマーカー探索

• 研究課題/領域番号: 21K19503
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分54:生体情報内科学およびその関連分野
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 篁 俊成 金沢大学, 医学系, 教授 (00324111)
• 研究期間 (年度): 2021-07-09 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2023年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2022年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2021年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: NAFLD / NASH / 糖尿病 / 肝類洞内皮細胞 / 非アルコール性脂肪性肝疾患 / 2型糖尿病 / SGLT2阻害薬 / 肝臓遺伝子発現 / 非アルコール性脂肪肝炎 / 脂肪肝炎 / バイオマーカー / 肝生検 / マルチオミクス

研究開始時の研究の概要

本研究では、20年間に亘って蓄積した連続肝生検研究から、DiSH進展を予知するバイオマーカーとなるタンパク質とmRNA・miR・lncRを探索する。探索的で芽生え期の研究提案であるが、肝臓での発現と比較しながら、血清およびエクソソーム中のタンパク質とmRNA・miR・lncRを抽出できることが強みである。抽出された候補分子の中には、肝病理変化を予知するバイオマーカーに加えて、肝病理変化と関連して変動する病態制御因子が含まれることが期待される。これら分子の検証と機能解析は、NASH病態体系を転換し、診断、病理予知、治療を変革させる潜在性を有すると考えられ、次のステップで挑戦的研究 (開拓)に申請したい。

研究実績の概要

本研究では、連続肝生検研究および糖尿病薬による介入研究から、肝病理と関連する病態と遺伝子発現プロファイルを得た。
1．連続肝生検研究：臨床的にNAFLDと診断され,2回以上の連続肝生検を施行した118名を対象に、最長15年(平均3.8年)観察した。傾向分析では、初回肝生検時の年齢、AST、ALT、血小板数が、最終生検時の肝線維化スコアと相関した。一般線形混合モデルでは、糖尿病群で、肝線維化進行はHbA1cの上昇と有意に関連し、BMIの変動とは関連しなかった。既報のヒト肝臓のsingle-cell RNA sequencingから得られたクラスターごとに特徴的な遺伝子群を用いてエンリッチメント解析した。肝線維化の進行により、中心静脈周辺zone 3の肝類洞内皮細胞（LSEC）および非炎症性マクロファージに関連する遺伝子群が協調的に下方制御された。HbA1c上昇により、zone2やzone3の低酸素および酸化ストレスへの応答に関与する遺伝子が協調的に上方制御された。
2．2型糖尿病合併NAFLD患者40名を対象に、SGLT2阻害薬トホグリフロジンおよびスルホニル尿素薬グリメピリド内服１年間前後の肝病理スコアを主要評価項目としたランダム化比較試験を実施した。SGLT2阻害薬は肝臓の脂肪化、炎症、肝線維化、各スコアをそれぞれ65％、50％、60％低下させた。肝脂肪化軽減には血糖低下とBMI低下がともに寄与したのに対し、肝線維化軽減にはBMIではなくHbA1cの低下が有意に寄与した。single-cell RNA sequencingに準じた遺伝子発現解析を行った結果、肝脂肪化の程度依存的にzone 3のLSECと肝細胞に関連した遺伝子発現が減弱し、炎症性マクロファージ、γδT細胞などの炎症細胞、星細胞に関連した遺伝子発現が亢進し、SGLT2阻害薬治療1年後に治療後に回復した。肝病理を予知する、あるいは関連するバイオマーカーを探索するため、肝生検サンプルおよび血液サンプルのメタボローム解析を行い、現在解析中である。

研究成果

• [雑誌論文] Diabetes Accelerates Steatohepatitis in Mice (2024)
  • 著者名/発表者名: Abuduyimiti Tuerdiguli、Goto Hisanori、Kimura Kumi、Oshima Yu、Tanida Ryota、Kamoshita Kyoko、Leerach Nontaphat、Abuduwaili Halimulati、Oo Hein Ko、Li Qifang、Galicia-Medina Cynthia M.、Takayama Hiroaki、Ishii Kiyo-aki、Nakano Yujiro、Takeshita Yumie、Takamura Toshinari、5others
  • 雑誌名: The American Journal of Pathology 巻: 194 号: 5 ページ: 693-707
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2024.01.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The declining insulinogenic index correlates with inflammation and metabolic dysregulation in non-obese individuals assessed by blood gene expression (2024)
  • 著者名/発表者名: Nasti Alessandro、Okumura Miki、Takeshita Yumie、Ho Tuyen Thuy Bich、Sakai Yoshio、Sato Taka-Aki、Nomura Chiaki、Goto Hisanori、Nakano Yujiro、Urabe Takeshi、Nakamura Seiji、Tamura Takuro、Matsubara Kenichi、Takamura Toshinari、Kaneko Shuichi
  • 雑誌名: Diabetes Research and Clinical Practice 巻: 208 ページ: 111090-111090
  • DOI: 10.1016/j.diabres.2024.111090
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between animal protein intake, oral frailty and calf circumference in middle-aged and older adults: a cross-sectional analysis from the Shika study (2024)
  • 著者名/発表者名: Fumihiko Suzuki, Hiroyuki Nakamura（23人中23番目）
  • 雑誌名: BMJ Open 巻: 14 号: 2 ページ: e078129-e078129
  • DOI: 10.1136/bmjopen-2023-078129
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reductions in liver enzymes are associated with anti‐hyperglycaemic and anti‐obesity effects of tofogliflozin in people with type 2 diabetes: Post‐hoc analyses (2023)
  • 著者名/発表者名: Takamura Toshinari、Kaku Kohei、Yoshida Akihiro、Kusakabe Hiromi、Nakamura Hiroyuki、Suganami Hideki
  • 雑誌名: Endocrinology, Diabetes & Metabolism 巻: 7 号: 1
  • DOI: 10.1002/edm2.461
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relationship between the changes in hepatokine levels and metabolic effects after laparoscopic sleeve gastrectomy in severely obese patients (2023)
  • 著者名/発表者名: Umemura Akira、Sasaki Akira、Takamura Toshinari、Takayama Hiroaki、Takeshita Yumie、Toya Yosuke、Kakisaka Keisuke、Hasegawa Yutaka、Ishigaki Yasushi
  • 雑誌名: Surgery Today 巻: 未定 号: 6 ページ: 581-590
  • DOI: 10.1007/s00595-023-02767-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Study Protocol for the Pleiotropic Effects of Sodium?Glucose Cotransporter?2 Inhibitor on Organ-Specific Sympathetic Nerve Activity and Insulin Sensitivity in Participants with Type?2 Diabetes (2023)
  • 著者名/発表者名: Takeshita Yumie、Nomura Chiaki、Murai Hisayoshi、Mukai Yusuke、Hirai Tadayuki、Hamaoka Takuto、Tokuno Shota、Tanaka Takeo、Goto Hisanori、Nakano Yujiro、Usui Soichiro、Nakajima Kenichi、Takamura Masayuki、Takamura Toshinari
  • 雑誌名: Diabetes Therapy 巻: 15 号: 1 ページ: 269-280
  • DOI: 10.1007/s13300-023-01497-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Distinct associations between dietary omega-3 and omega-6 fatty acids intake with chronic kidney disease in adults with and without diabetes: A cross-sectional study (2023)
  • 著者名/発表者名: Hara Akinori、Tsujiguchi Hiromasa、Suzuki Keita、Nakamura Masaharu、Okada Masaru、Zhao Jiaye、Takazawa Chie、Suzuki Fumihiko、Kasahara Tomoko、Shimizu Yukari、Tsuboi Hirohito、Kannon Takayuki、Tajima Atsushi、Takamura Toshinari、Nakamura Hiroyuki
  • 雑誌名: Nutrition 巻: 115 ページ: 112156-112156
  • DOI: 10.1016/j.nut.2023.112156
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Trajectories of Liver Fibrosis and Gene Expression Profiles in Nonalcoholic Fatty Liver Disease Associated With Diabetes (2023)
  • 著者名/発表者名: Sako Saori、Takeshita Yumie、Takayama Hiroaki、Goto Hisanori、Nakano Yujiro、Ando Hitoshi、Tsujiguchi Hiromasa、Yamashita Tatsuya、Arai Kuniaki、Kaneko Shuichi、Nakamura Hiroyuki、Harada Kenichi、Honda Masao、Takamura Toshinari
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 72 号: 9 ページ: 1297-1306
  • DOI: 10.2337/db22-0933
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PAC1 deficiency protects obese male mice from immobilization-induced muscle atrophy by suppressing FoxO-atrogene axis (2023)
  • 著者名/発表者名: Li Qifang、Ishii Kiyo-aki、Kamoshita Kyoko、Takahashi Kenta、Abuduwaili Halimulati、Takayama Hiroaki、Galicia-Medina Cynthia M、Tanida Ryota、Oo Hein Ko、Gafiyatullina Guzel、Yao Xingyu、Abuduyimiti Tuerdiguli、Hamazaki Jun、Harada Kenichi、Murata Shigeo、Takamura Toshinari
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: - 号: 6 ページ: 164-165
  • DOI: 10.1210/endocr/bqad065
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Selenoprotein P deficiency protects against immobilization-induced muscle atrophy by suppressing atrophy-related E3 ubiquitin ligases (2023)
  • 著者名/発表者名: Abuduwaili Halimulati、Kamoshita Kyoko、Ishii Kiyo-Aki、Takahashi Kenta、Abuduyimiti Tuerdiguli、Qifang Li、Isobe Yuki、Goto Hisanori、Nakano Yujiro、Takeshita Yumie、Takayama Hiroaki、Harada Kenichi、Takamura Toshinari
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism 巻: - 号: 6 ページ: E542-E552
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00270.2022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nutrigenetic Interaction Between Apolipoprotein C3 Polymorphism and Fat Intake in People with Nonalcoholic Fatty Liver Disease (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Reina、Takeshita Yumie、Tsujiguchi Hiromasa、Kannon Takayuki、Sato Takehiro、Hosomichi Kazuyoshi、Suzuki Keita、Kita Yuki、Tanaka Takeo、Goto Hisanori、Nakano Yujiro、Yamashita Tatsuya、Kaneko Shuichi、Tajima Atsushi、Nakamura Hiroyuki、Takamura Toshinari
  • 雑誌名: Current Developments in Nutrition 巻: 7 号: 4 ページ: 100051-100051
  • DOI: 10.1016/j.cdnut.2023.100051
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 2．日本人2型糖尿病の病態と治療 (2022)
  • 著者名/発表者名: Takamura Toshinari
  • 雑誌名: 日本内科学会雑誌 巻: 111 号: 3 ページ: 560-565
  • DOI: 10.2169/naika.111.560
  • ISSN: 0021-5384, 1883-2083
  • 年月日: 2022-03-10
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Insulin Suppresses Ubiquitination via the Deubiquitinating Enzyme Ubiquitin-Specific Protease 14, Independent of Proteasome Activity in H4IIEC3 Hepatocytes (2022)
  • 著者名/発表者名: Kamoshita Kyoko、Ishii Kiyo-aki、Tahira Yumiko、Kikuchi Akihiro、Abuduwaili Halimulati、Tajima-Shirasaki Natsumi、Li Qifang、Takayama Hiroaki、Matsumoto Kunio、Takamura Toshinari
  • 雑誌名: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 巻: 385 号: 1 ページ: 5-16
  • DOI: 10.1124/jpet.122.001088
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of Tofogliflozin and Glimepiride Effects on Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Participants With Type 2 Diabetes: A Randomized, 48-Week, Open-Label, Active-Controlled Trial. (2022)
  • 著者名/発表者名: Takeshita Y, Honda M, Harada K, Kita Y, Takata N, Tsujiguchi H, Tanaka T, Goto H, Nakano Y, Iida N, Arai K, Yamashita T, Mizukoshi E, Nakamura H, Kaneko S, Takamura T.
  • 雑誌名: Diabetes Care. 巻: 45 号: 9 ページ: 2064-2075
  • DOI: 10.2337/dc21-2049
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Selenoprotein P-mediated reductive stress impairs cold-induced thermogenesis in brown fat (2022)
  • 著者名/発表者名: Oo Swe Mar、Oo Hein Ko、Takayama Hiroaki、Ishii Kiyo-aki、Takeshita Yumie、Goto Hisanori、Nakano Yujiro、Kohno Susumu、Takahashi Chiaki、Nakamura Hiroyuki、Saito Yoshiro、Matsushita Mami、Okamatsu-Ogura Yuko、Saito Masayuki、Takamura Toshinari
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 38 号: 13 ページ: 110566-110566
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110566
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Lauric acid impairs insulin-induced Akt phosphorylation by upregulating SELENOP expression via HNF4α induction (2022)
  • 著者名/発表者名: Kamoshita Kyoko、Tsugane Hirohiko、Ishii Kiyo-aki、Takayama Hiroaki、Yao Xingyu、Abuduwaili Halimulati、Tanida Ryota、Taniguchi Yasumasa、Oo Hein Ko、Gafiyatullina Guzel、Kaneko Shuichi、Matsugo Seiichi、Takamura Toshinari
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism 巻: in press 号: 6 ページ: E556-E568
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00163.2021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Forkhead box protein O1 (FoxO1) knockdown accelerates the eicosapentaenoic acid (EPA)-mediated <i>Selenop</i> downregulation independently of sterol regulatory element-binding protein-1c (SREBP-1c) in H4IIEC3 hepatocytes (2022)
  • 著者名/発表者名: K Kamoshita, N Tajima-Shirasaki, KA Ishii, T Shirasaki, H Takayama, H Abuduwaili, T Abuduyimiti, HK Oo, X Yao, Q Li, CM Galicia-Medina, S Kaneko, T Takamura.
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 69 号: 8 ページ: 907-918
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ21-0392
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of eicosapentaenoic acid on serum levels of selenoprotein P and organ‐specific insulin sensitivity in humans with dyslipidemia and type 2 diabetes (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeshita Yumie、Teramura Chisato、Kamoshita Kyoko、Takayama Hiroaki、Nakagawa Hiromi、Enyama Yasufumi、Ishii Kiyo‐Aki、Tanaka Takeo、Goto Hisanori、Nakano Yujiro、Osada Sachie、Tanaka Yoshiaki、Tokuyama Kumpei、Takamura Toshinari
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 13 号: 3 ページ: 532-542
  • DOI: 10.1111/jdi.13699
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Eight-year longitudinal study of whole blood gene expression profiles in individuals undergoing long-term medical follow-up (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakai Yoshio、Nasti Alessandro、Takeshita Yumie、Okumura Miki、Kitajima Shinji、Honda Masao、Wada Takashi、Nakamura Seiji、Takamura Toshinari、Tamura Takuro、Matsubara Kenichi、Kaneko Shuichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 16564-16564
  • DOI: 10.1038/s41598-021-96078-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Decline in serum albumin concentration is a predictor of serious events in nonalcoholic fatty liver disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi Kazunori、Sakai Yoshio、Terashima Takeshi、Shimode Tetsuhiro、Seki Akihiro、Orita Noriaki、Takeshita Yumie、Shimakami Tetsuro、Takatori Hajime、Arai Kuniaki、Kitamura Kazuya、Yamashita Taro、Yamashita Tatsuya、Takamura Masayuki、Mizukoshi Eishiro、Takamura Toshinari、Honda Masao、Wada Takashi、Kaneko Shuichi
  • 雑誌名: Medicine 巻: 100 号: 31 ページ: e26835-e26835
  • DOI: 10.1097/md.0000000000026835
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Distinct effects of carbohydrate ingestion timing on glucose fluctuation and energy metabolism in patients with type 2 diabetes: a randomized controlled study (2021)
  • 著者名/発表者名: Enyama Yasufumi、Takeshita Yumie、Tanaka Takeo、Sako Saori、Kanamori Takehiro、Takamura Toshinari
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 68 号: 10 ページ: 1225-1236
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ20-0623
  • NAID: 130008111220
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 糖尿病合併症としてのNAFLD/MASLDの診かた (2024)
  • 著者名/発表者名: 篁 俊成
  • 学会等名: 第58回糖尿病学の進歩
  • 招待講演
• [学会発表] マウス糖尿病脂肪肝炎モデルの確立と分子病理解析 (2024)
  • 著者名/発表者名: 篁 俊成
  • 学会等名: 第37回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 2型糖尿病における肝臓と血管合併症間のクロストーク (2023)
  • 著者名/発表者名: 篁 俊成
  • 学会等名: 第55回日本動脈硬化学会総会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] MAFLD/NAFLD病理における糖尿病の意義 (2023)
  • 著者名/発表者名: 篁 俊成
  • 学会等名: 第57回糖尿病学の進歩
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病合併症としてのmetabolic dysfunction-associated fatty liver disease(MAFLD) (2022)
  • 著者名/発表者名: 篁 俊成
  • 学会等名: 第37回日本糖尿病合併症学会
  • 招待講演
• [学会発表] MAFLD/NAFLD病理における肥満症の意義 (2022)
  • 著者名/発表者名: 篁 俊成
  • 学会等名: 第43回日本肥満学会
  • 招待講演
• [学会発表] MAFLD/NAFLD病理における糖尿病の意義 (2022)
  • 著者名/発表者名: 篁 俊成
  • 学会等名: 第32回臨床内分泌代謝Update
  • 招待講演
• [学会発表] 連続肝生検研究からみたNAFLD病理進展におよぼす糖尿病の意義 (2021)
  • 著者名/発表者名: 迫 佐央理, 竹下 有美枝, 安藤 仁, 金子 周一, 篁 俊成
  • 学会等名: 第64回 日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [図書] カレントテラピー (2024)
  • 著者名/発表者名: 篁 俊成
  • 総ページ数: 73
  • 出版者: ライフメディコム
• [図書] 医学のあゆみ288巻12号 (2024)
  • 著者名/発表者名: 篁 俊成
  • 総ページ数: 70
  • 出版者: 医歯薬出版
• [図書] 日本臨床栄養学会雑誌 (2023)
  • 著者名/発表者名: 篁 俊成
  • 総ページ数: 88
  • 出版者: 日本臨床栄養学会
• [図書] 内分泌代謝・糖尿病内科領域専門医研修ガイドブック (2023)
  • 著者名/発表者名: 篁 俊成
  • 総ページ数: 516
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] 予防医学テキスト 改訂第３版 (2023)
  • 著者名/発表者名: 篁 俊成
  • 総ページ数: 280
  • 出版者: 日本予防医学会
• [図書] 内科学 第12版 (2022)
  • 著者名/発表者名: 篁 俊成（総編集者 矢﨑 義雄、小室 一成）
  • 総ページ数: 2572
  • 出版者: 朝倉書店
  • ISBN: 9784254322804
• [備考] 金沢大学大学院 医学系研究科 内分泌・代謝内科学分野
  • URL: https://metabology.w3kanazawa-u.ac.jp/
• [備考] 金沢大学 内分泌・代謝内科学
  • URL: https://www.facebook.com/TakamuraLab?ref=embed_page
• [備考] 金沢大学 内分泌・代謝内科学
  • URL: https://metabology.w3.kanazawa-u.ac.jp/
• [備考] 金沢大学 内分泌・代謝内科学
  • URL: https://www.facebook.com/TakamuraLab/