Epigenome readerによる環境記憶形成機構の解明

• 研究課題/領域番号: 21K19513
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分54:生体情報内科学およびその関連分野
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 日野 信次朗 熊本大学, 発生医学研究所, 准教授 (00448523)
• 研究期間 (年度): 2021-07-09 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2023年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: エピゲノム / 環境ストレス / 細胞記憶 / クロマチン / 環境応答 / epigenome reader / 代謝可塑性 / H3K4メチル化 / 環境記憶 / 代謝体質 / 生活習慣病

研究開始時の研究の概要

胎児期や幼少期の成育環境が加齢後の体質や疾患リスクと結びついていると考えられているが、その仕組みはわかっていない。食事や運動などの環境刺激によってDNAやヒストンタンパク質の化学修飾（エピゲノム）が変化し、その環境ストレスが遺伝子レベルで記憶される。本研究では、エピゲノム記憶を生み出す仕組みを解明するために、epigenome readerと呼ばれるタンパク質群に焦点を当て、その分子機能を解析する。細胞が環境ストレスを記憶する仕組みを遺伝子レベルで解明し、生活習慣病の治療・予防に資する成果を目指す。

研究実績の概要

様々な環境ストレスの蓄積が長期的な体質形成に作用し、メタボリックシンドロームなどの慢性代謝疾患リスクに影響を及ぼすと考えられているが、その実体をなす分子機序は不明である。これらの点を明らかにする目的で、一過性の環境ストレスが長期的なエピゲノム変化を生み出す仕組みの解明に取り組んだ。これまでに筋芽細胞を用いた実験で、短期飢餓ストレスが長期に亘り継続する遺伝子発現変化とクロマチン構造変化を生み出すことを明らかにしてきた。これらの成果を踏まえて、本年度はストレス誘導性クロマチン構造変化の長期維持に関わる転写因子等の核内因子の探索を行った。いくつかの候補因子の機能解析を行った結果、実際に飢餓ストレス応答性遺伝子制御に関わるものを見出した。また、これまで培養細胞を用いて飢餓ストレス記憶モデルを構築してきたが、同様の現象がマウス個体でも観察できることが新たにわかった。これらの成果は、環境ストレスが長期的な体質形成に関わる可能性をエピジェネティクスの視点から明らかにしたものであり、糖尿病などの代謝疾患の他、サルコペニア等の加齢性疾患の病態解明に資するものである。
さらに、脂肪細胞を用いた実験においても同様に一過性ストレスによる遺伝子発現・クロマチン構造変化の解析を実施し、栄養ストレスによって生じる代謝物がつよい生理作用を持つことを明らかにした。これらの研究により、代謝恒常性に関わるエピゲノム記憶の分子メカニズムの解明に成功した。

研究成果

• [国際共同研究] コーンケン大学(タイ)
• [国際共同研究] ケルン大学(ドイツ)
• [雑誌論文] YAP/BRD4‐controlled ROR1 promotes tumor‐initiating cells and hyperproliferation in pancreatic cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki Masaya、Hino Shinjiro、Usuki Shingo、Miyazaki Yoshihiro、Oda Tatsuya、Nakao Mitsuyoshi、Ito Takaaki、Yamagata Kazuya
  • 雑誌名: The EMBO Journal 巻: 42 号: 14
  • DOI: 10.15252/embj.2022112614
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ミトコンドリアから細胞核への逆行性シグナルによるエンハンサーリモデリング (2023)
  • 著者名/発表者名: 日野裕子、日野信次朗、中尾光善
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 286 ページ: 171-172
• [雑誌論文] LSD1 defines the fiber type-selective responsiveness to environmental stress in skeletal muscle (2023)
  • 著者名/発表者名: Araki Hirotaka、Hino Shinjiro、Anan Kotaro、Kuribayashi Kanji、Etoh Kan、Seko Daiki、Takase Ryuta、Kohrogi Kensaku、Hino Yuko、Ono Yusuke、Araki Eiichi、Nakao Mitsuyoshi
  • 雑誌名: eLife 巻: 12
  • DOI: 10.7554/elife.84618
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lactic acidosis induces metabolic and phenotypic reprogramming in cholangiocarcinoma cells via the upregulation of thrombospondin‐1 (2023)
  • 著者名/発表者名: Thamrongwaranggoon Ubonrat、Kuribayashi Kanji、Araki Hirotaka、Hino Yuko、Koga Tomoaki、Seubwai Wunchana、Wongkham Sopit、Nakao Mitsuyoshi、Hino Shinjiro
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 114 号: 4 ページ: 1541-1555
  • DOI: 10.1111/cas.15699
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Chromatin Immunoprecipitation Sequencing (ChIP-seq) for Detecting Histone Modifications and Modifiers (2023)
  • 著者名/発表者名: Hino Shinjiro、Sato Tetsuya、Nakao Mitsuyoshi
  • 雑誌名: Methods in Molecular Biology 巻: 2577 ページ: 55-64
  • DOI: 10.1007/978-1-0716-2724-2_4
  • ISBN: 9781071627235, 9781071627242
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mitochondrial stress induces AREG expression and epigenomic remodeling through c-JUN and YAP-mediated enhancer activation (2022)
  • 著者名/発表者名: Hino Yuko、Nagaoka Katsuya、Oki Shinya、Etoh Kan、Hino Shinjiro、Nakao Mitsuyoshi
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 巻: 50 号: 17 ページ: 9765-9779
  • DOI: 10.1093/nar/gkac735
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lactic acidosis promotes aggressive features of cholangiocarcinoma cells via upregulating ALDH1A3 expression through EGFR axis (2022)
  • 著者名/発表者名: Thamrongwaranggoon Ubonrat、Detarya Marutpong、Seubwai Wunchana、Saengboonmee Charupong、Hino Shinjiro、Koga Tomoaki、Nakao Mitsuyoshi、Wongkham Sopit
  • 雑誌名: Life Sciences 巻: 302 ページ: 120648-120648
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2022.120648
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Biosynthesis of S-adenosyl-methionine enhances aging-related defects in Drosophila oogenesis (2022)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Yoshiki、Kashio Soshiro、Murotomi Kazutoshi、Hino Shinjiro、Kang Woojin、Miyado Kenji、Nakao Mitsuyoshi、Miura Masayuki、Kobayashi Satoru、Namihira Masakazu
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1038/s41598-022-09424-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] リボフラビンとフラボタンパク質による細胞制御 (2022)
  • 著者名/発表者名: 日野信次朗
  • 雑誌名: 実験医学増刊（栄養・代謝物シグナルと食品機能） 巻: 40 ページ: 1161-1167
• [雑誌論文] Advanced oxidation protein products contribute to chronic kidney disease-induced muscle atrophy by inducing oxidative stress via CD36/NADPH oxidase pathway (2021)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Watanabe H, Imafuku T, Arimura N, Fujita I, Noguchi I, Tanaka S, Nakano T, Tokumaru K, Enoki Y, Maeda H, Hino S, Tanaka M, Matsushita K, Fukagawa M, Maruyama T
  • 雑誌名: J Cachexia Sarcopenia Muscle 巻: 12 号: 6 ページ: 1832-1847
  • DOI: 10.1002/jcsm.12786
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sexual fate of murine external genitalia development: Conserved transcriptional competency for male-biased genes in both sexes (2021)
  • 著者名/発表者名: Kajioka Daiki、Suzuki Kentaro、Matsushita Shoko、Hino Shinjiro、Sato Tetsuya、Takada Shuji、Isono Kyoichi、Takeo Toru、Kajimoto Mizuki、Nakagata Naomi、Nakao Mitsuyoshi、Suyama Mikita、DeFalco Tony、Miyagawa Shinichi、Yamada Gen
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 118 号: 23
  • DOI: 10.1073/pnas.2024067118
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Lysine Demethylase 5A is Required for MYC Driven Transcription in Multiple Myeloma (2021)
  • 著者名/発表者名: Ohguchi H、Park Paul M.C.、wang t、Gryder B E.、Ogiya D、kurata k、zhang x、Li D、pei c、Masuda T、Johansson C、Wimalasena V K、Kim Y、Hino S、Usuki S、Kawano Y、Samur M K、Tai Yu-Tzu、Munshi N C.、Matsuoka M、Ohtsuki S、Nakao M、Minami T、Lauberth S、Khan J、Oppermann U、Durbin A D.、Anderson K C.、Hideshima T、Qi J
  • 雑誌名: Blood Cancer Discovery 巻: in press 号: 4 ページ: 370-387
  • DOI: 10.1158/2643-3230.bcd-20-0108
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] LSD1 defines erythroleukemia metabolism by controlling the lineage-specific transcription factors GATA1 and C/EBPα (2021)
  • 著者名/発表者名: Kohrogi Kensaku、Hino Shinjiro、Sakamoto Akihisa、Anan Kotaro、Takase Ryuta、Araki Hirotaka、Hino Yuko、Araki Kazutaka、Sato Tetsuya、Nakamura Kimitoshi、Nakao Mitsuyoshi
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 5 号: 9 ページ: 2305-2318
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2020003521
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 栄養環境適応におけるエピジェネティクス制御機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 日野信次朗
  • 雑誌名: 基礎老化研究 巻: 45 ページ: 19-24
• [雑誌論文] 環境応答性エピゲノム形成と肥満の個人差 (2021)
  • 著者名/発表者名: 日野信次朗，荒木裕貴，中尾光善
  • 雑誌名: 実験医学増刊（個人差の理解へ向かう肥満症研究） 巻: 39 ページ: 761-766
• [学会発表] フラビン依存性エピゲノム形成因子による細胞制御 (2024)
  • 著者名/発表者名: 日野信次朗
  • 学会等名: 北海道大学遺伝子病制御研究センターセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] フラビン依存性ヒストン脱メチル化酵素による環境適応の制御 (2023)
  • 著者名/発表者名: 日野信次朗
  • 学会等名: 第96回日本生化学会大会（シンポジウム：細胞内ケミカルネットワークの解明と創出）
  • 招待講演
• [学会発表] ヒストン脱メチル化酵素LSD1による骨格筋環境応答の調節 (2023)
  • 著者名/発表者名: 日野信次朗
  • 学会等名: 日本体力医学会特別大会（シンポジウム：運動応答臓器におけるエピジェネティクス制御の最前線）
  • 招待講演
• [学会発表] 環境因子とエピジェネティクス因子の相互作用による骨格筋の「質」と「量」の調節 (2022)
  • 著者名/発表者名: 日野信次朗
  • 学会等名: 日本基礎老化学会第43回シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Epigenetic regulation of energy metabolism in health and diseases (2022)
  • 著者名/発表者名: Shinjiro Hino
  • 学会等名: Center of Translational Medicine Seminar, Khon Kaen University
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 栄養シグナルによる代謝型可塑性の制御 (2022)
  • 著者名/発表者名: 日野信次朗
  • 学会等名: 日本栄養・食糧学会関東支部 第108回シンポジウム（栄養シグナルによる生体の代謝制御）
  • 招待講演
• [学会発表] 栄養シグナルとエピゲノムの連携による代謝表現型の形成 (2021)
  • 著者名/発表者名: 日野信次朗、荒木裕貴、栗林寛至、中尾光善
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会（シンポジウム：栄養素代謝による細胞制御とその破綻）
• [学会発表] 白血病細胞の代謝個性を生み出すエピジェネティクス機構 -多層オミクス解析の基礎と応用- (2021)
  • 著者名/発表者名: 日野信次朗
  • 学会等名: WAKO Web受託セミナー -NGSの基礎から最新トピックスまで-
  • 招待講演
• [備考] 熊本大学発生医学研究所HP
  • URL: https://www.imeg.kumamoto-u.ac.jp
• [備考] 熊大通信
  • URL: https://www.kumamoto-u.ac.jp/daigakujouhou/kouhou/kouhoushi/kumatu/vol-90
• [備考] 熊本大学発生医学研究所HP
  • URL: http://www.imeg.kumamoto-u.ac.jp
• [備考] プレスリリース「筋肉の過剰な環境適応を抑える仕組みを解明」
  • URL: https://www.kumamoto-u.ac.jp/whatsnew/seimei-sentankenkyu/20230209
• [備考] プレスリリース「ミトコンドリアから細胞核への逆行性シグナリングと標的遺伝子の解明」
  • URL: https://www.kumamoto-u.ac.jp/whatsnew/seimei-sentankenkyu/20220913
• [備考] プレスリリース「白血病の代謝の個性を生み出す仕組みを解明」
  • URL: https://www.kumamoto-u.ac.jp/whatsnew/seimei-sentankenkyu/20210507