難治性硬癌に対する核内ガドリニウムデリバリーを用いた中性子捕捉療法の開発

• 研究課題/領域番号: 21K19520
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分55:恒常性維持器官の外科学およびその関連分野
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 柳衛 宏宣 東京大学, 大学院工学系研究科(工学部), 客員研究員 (30212278)
• 研究分担者: 高橋 浩之 東京大学, 大学院工学系研究科(工学部), 教授 (70216753)
• 研究期間 (年度): 2021-07-09 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2022年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2021年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: 中性子捕捉療法 / ガドリニウム化合物 / ボロン化合物 / Polyplex / エレクトロポレーション / 腫瘍内局所投与法 / ヒアルロン酸 / プロタミン / ガドリニウム中性子捕捉療法 / 157Gd-plex四元複合体 / 膵臓癌 / 腫瘍内局所注入法 / マイクロバブル/超音波刺激法 / 157Gd-plex混和複合体 / 陽荷電リポソーム / 核内デリバリー / 膜融合タンパク

研究開始時の研究の概要

ガドリニウム中性子捕捉療法においては、ガドリニウム（157Gd）化合物に熱中性子照射することで発生する高Linear Energy TransferであるAuger電子とガンマ線を使用し癌制御を図る。157Gd原子を選択的に癌細胞の核内へ集積できれば、容易にDouble Strand Breakを生じ癌細胞死を誘導できる。
本研究では、157Gd化合物/トランスフェリンやヒアルロン酸/膜融合蛋白JTS-1やプロタミン等の複合体をよりサイズの小さいNanoDDS(20-50nm)に導入し、核内への選択的ターゲティングを施し、血管性に富まない硬癌への高機能性集学的中性子捕捉療法の開発を進める。

研究成果の概要

GdNCTの治療効果増強を目指して、四元複合体Gd-polyplexを調整し腫瘍内投与法を用いて、ヒト膵臓癌細胞株AsPC-1腫瘍モデルに対して、熱中性子照射による抗腫瘍効果を確認した。Gd-polyplex は、Gd化合物 / ヒアルロン酸 / プロタミンを混和させ、Coatsome EL-C等に混和し調整した。エレクトロポレーション（EP）を併用し、NCTの抗腫瘍効果増強を確認できた。Gd-polyplexを腫瘍内投与し、EPを行い、熱中性子を照射した。Gd-polyplex局注＋EP併用群では非照射群と比較して3倍の腫瘍増殖抑制効果を認めた。今後臨床用EPデバイス開発を検討したい。

研究成果の学術的意義や社会的意義

GdNCTの治療効果増強を目指して、Gd-polyplexを形成させ腫瘍内投与法を用いた、熱中性子照射による抗腫瘍効果を提唱している。
Gd-plexやBoro-plexを用いた中性子捕捉剤の癌細胞内デリバリーシステムの開発は、膵臓癌に対する超音波内視鏡下穿刺法や、肝臓癌に対するWOWエマルション封入肝動注法を用いての加速器中性子捕捉療法への応用が考えられ、集学的癌治療の新たな展開が期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Metaplastic breast carcinoma producing prominent basal lamina with neuroendocrine differentiation (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoshitaka Furuya, Kenzo Hiroshima, Takashi Wakahara, Harutoshi Akimoto, Shigeo Kawai, Masayuki Ota, Yukio Nakatani, Akinori Furuya, Hironobu Yanagie
  • 雑誌名: MOLECULAR AND CLINICAL ONCOLOGY 巻: 18, 36 号: 5 ページ: 1-6
  • DOI: 10.3892/mco.2023.2632
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Rare combination of caecal volvulus with ileal intussusception after surgery (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshitaka Furuya, Takashi Wakahara, Harutoshi Akimoto, Akinori Furuya, Hironobu Yanagie, Kenzo Hiroshima
  • 雑誌名: ANZ Journal of Surgery 巻: 92 号: 12 ページ: 3395-3397
  • DOI: 10.1111/ans.17732
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preliminary Experiment of Tumour Growth Suppression by Intra-Tumoral Injection of Boron-Polyplex/Polymer for Boron Neutron Capture Therapy to Pancreatic Cancer Model in vivo (2022)
  • 著者名/発表者名: Hironobu Yanagie, Xuan Hou4, Masashi Yanagawa, Takehisa Matsukawa, Ayano Kubota, Minoru Suzuki, Yoshinori Sakurai, Hiroki Tanaka, Kazuhito Yokoyama, Masayuki Nashimoto, Jun Nakajima, Minoru Ono, Takumichi Sugihara, and Hiroyuki Takahashi
  • 雑誌名: KURNS Reports 2022 巻: 1
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhancement of Tumour Growth Suppression by Electroporation with Intra-Tumoural Injection of Gadolinium-Polyplex for Gadolinium-Neutron Capture Therapy to Pancreatic Cancer Model in vivo (2022)
  • 著者名/発表者名: Hironobu Yanagie, Xuan Hou, Yoshiteru Yanagie, Takehisa Matsukawa, Ayano Kubota, Minoru Suzuki, Yoshinori Sakurai, Hiroki Tanaka, Takeshi Nagasaki, Takefumi Hirata, Masayuki Nashimoto, Minoru Ono, Takumichi Sugihara, and Hiroyuki Takahashi
  • 雑誌名: KURNS Reports 2022 巻: 1
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathological Findings of Tumor Growth Suppression of GdNCT with Intra-Tumoral Injec-tion of Gadolinium-Polyplex in Pancreatic Cancer Model in vivo (2022)
  • 著者名/発表者名: Hironobu Yanagie, Yoshiteru Yanagie, Xuan Hou,Takehisa Matsukawa, Ayano Kubota, Minoru Suzuki, Yoshinori Sakurai, Hiroki Tanaka, Takeshi Nagasaki, Takefumi Hirata, Masayuki Nashimoto, Minoru Ono, Takumichi Sugihara, and Hiroyuki Takahashi
  • 雑誌名: KURNS Reports 2022 巻: 1
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Suppression of Tumor Growth in a Rabbit Hepatic Cancer Model by Boron Neutron Capture Therapy With Liposomal Boron Delivery Systems. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yanagie H, Yanagawa M, Morishita Y, Shinohara A, Dewi N, Nonaka Y, Furuya Y, Mizumachi R, Murata Y, Nakamura H, Suzuki M, Sakurai Y, Tanaka H, Masunaga S, Ono K, Sugihara T, Nashimoto M, Yamauchi H, Ono M, Nakajima J, Takahashi H.
  • 雑誌名: In Vivo 巻: 35 号: 6 ページ: 3125-3135
  • DOI: 10.21873/invivo.12607
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Planning of Neutron Capture Therapy to Recurrent Hepatocellular Carcinoma using Water-in-Oil-in-Water Emulsion with DDS (2023)
  • 著者名/発表者名: H. Yanagie, M. Fujiwara, H. Xuan, Y. Yanagie, K. Maruyama, S. Kageyama, T. Matsukawa, A. Kubota, A. Shinohara, T. Yamase, H. Nakamura, S. Higashi, K. Ono, M. Suzuki, T. Watanabe, N. Kondo, T. Kinashi, Y. Sakurai, H. Tanaka, M. Nashimoto, T. Sugihara, H. Yamauchi, M. Ono, J. Nakajima, and H. Takahashi, et. al.
  • 学会等名: 2023 4th Japan-Taiwan Neutron Capture Therapy Academic Conference of Elites
  • 国際学会
• [学会発表] 膵臓癌に対する中性子捕捉療法へ向けたボロンポリ酸の中性子捕捉剤への基礎的検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 柳衛 宏宣， 候 鉱， 篠原 厚子， 松川 岳久， 久保田 章乃， 櫻井 良憲， 田中 浩基， 鈴木 実， 山内 治雄， 小野 稔， 中島 淳， 梨本 正之， 杉原 多公通， 山瀬 利博， 高橋 浩之
  • 学会等名: 第60回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] Inhibition of Human Pancreatic Cancer Cell Growth using Liposomal Gene Delivery of A Tumor Suppressing Gene, Tob, In Vitro (2022)
  • 著者名/発表者名: Hironobu Yanagie, Yasumasa Nonaka, Kazuo Maruyama, & Hiroyuku Takahashi
  • 学会等名: 7th JCA-AACR Special Joint Conference “The Latest Advances in Pancreatic Cancer Research: From Basic Science to Therapeutics”
  • 国際学会
• [学会発表] Augmentation of Neutron Capture Therapy by Intra-Tumoral Injection of Mixed Complexes with Neutron Capture Agents and Electroporation in Pancreatic Cancer Model. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hironobu Yanagie, Hou Xuan, Masashi Yanagawa, Takehisa Matsukawa, Ayano Kubota, Yoshiteru Yanagie, Minoru Suzuki, Shin-Ichiro Masunaga, Yoshinori Sakurai, Hiroki Tanaka, Minoru Ono, Jun Nakajima, Masayuki Nashimoto, Takumichi Sugihara, and Hiroyuki Takahashi
  • 学会等名: The 18th JSNCT
• [学会発表] Enhancement of tumor growth suppression by Gd2O3 incorporated nanomicelle in Gadolinium Neutron Capture Therapy (2022)
  • 著者名/発表者名: Xuan Hou, Changyuan Qin, Hironobu Yanagie, Horacio Cabral, Minoru Suzuki, Shinichiro Masunaga, Yoshinori Sakurai, Hiroki Tanaka, Takeshi Nagasaki, Hiroyuki Takahashi
  • 学会等名: The 18th JSNCT
• [学会発表] ガドリニウム混和陽荷電複合体の腫瘍内投与法を用いた中性子捕捉療法におけるヒト膵臓癌AsPC-1腫瘍増殖抑制効果の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 柳衛宏宣、柳衛佳輝、Hou Xuan、柳川将志、石川達矢、森下保幸、Novriana Dewi、松川岳久、久保田章乃、鈴木実、増永慎一郎、桜井良憲、田中浩基、長崎健、高橋浩之
  • 学会等名: 第17回日本中性子捕捉療法学会学術大会
• [学会発表] Application of Oxaliplatin Entrapped Stealth Liposome to Cancer Cell Cytotoxicity in Colon Cancer Model (2021)
  • 著者名/発表者名: Hironobu Yanagie, Atsuko Shinohara, Yasuyuki Morishita, Yasumasa Nonaka, Yoshitaka Furuya, Kazuo Maruyama, Ryo Suzuki, Masazumi Eriguchi, Jun Nakajima, Minoru Ono, and Hiroyuki Takahashi
  • 学会等名: 第59回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] Two case reports of QOL improvement by endoscopic stent placement to the intestinal obstruction caused by cancer invasion (2021)
  • 著者名/発表者名: Hironobu Yanagie, Yasumasa Nonaka, Kazuko Umemura, Takako Kuji, Tsutomu Kikuchi, Naozumi Kuzuoka, Yoshinori Kano, Takahiro Nakamura, and Shin-ichiro Goto
  • 学会等名: 第102回 日本消化器内視鏡学会総会
• [学会発表] Application of intra-tumoral injection of cationic polymers mixed with Gd compounds for Neutron Capture Therapy to pancreatic cancer model (2021)
  • 著者名/発表者名: Yanagie H, Yanagawa M, Xuan H, Yanagie Y, Morishita Y, Dewi N, Nonaka Y, Furuya Y, Matsukawa T, Kubota A, Suzuki M, Masunaga S, Sakurai Y, Tanaka H, Shinohara A, Nashimoto M, Sugihara T, Yamauchi H, Nakajima J, Ono M, and Takahashi H
  • 学会等名: 19th International Congess on Neutron Capture Therapy
  • 国際学会
• [学会発表] Tumor growth suppression by gadolinium-neutron capture therapy with intra-tumoral injection of gadolinium-liposome complex(Gd-plex) to pancreatic cancer model in vivo (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshiteru Yanagie, Hironobu Yanagie, Xuan Hou, Masashi Yanagawa, Tatsuya Ishikawa, Novriana Dewi, Yasuyuki Morishita, Changyuan Qin, Takehisa Matsukawa, Ayano Kubota, Minoru Suzuki, Shi-ichiro Masunaga, Yoshinori Sakurai, Hiroki Tanaka, Takeshi Nagasaki, Masayuki Nashimoto, Takumichi Sugihara, and Hiroyuki Takahashi
  • 学会等名: 19th International Congess on Neutron Capture Therapy
  • 国際学会
• [学会発表] The improvement of tumor accumulation by polymeric nanocarrieres on gadolinium neutron capture therapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Xuan Hou, Changyuan Qin, Hironobu Yanagie, Horacio Cabral, Hiroyuki Takahashi
  • 学会等名: 19th International Congess on Neutron Capture Therapy
  • 国際学会