| 研究課題/領域番号 |
21K19522
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| 研究種目 |
挑戦的研究(萌芽)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分55:恒常性維持器官の外科学およびその関連分野
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| 研究機関 | 兵庫医科大学 |
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研究代表者 |
永橋 昌幸 兵庫医科大学, 医学部, 准教授 (30743918)
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| 研究分担者 |
奥田 修二郎 新潟大学, 医歯学系, 教授 (00512310)
阿部 学 新潟大学, 脳研究所, 准教授 (10334674)
諸 和樹 新潟大学, 医歯学総合病院, 助教 (10745566)
土田 純子 新潟大学, 医歯学総合病院, 特任助教 (90769415)
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| 研究期間 (年度) |
2021-07-09 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2023年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2022年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
2021年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
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| キーワード | スフィンゴシン-1-リン酸 / TP53 / 乳癌 / 脂質メディエーター / トリプルネガティブ |
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| 研究開始時の研究の概要 |
スフィンゴシン-1-リン酸（S1P）は、脂質でありながらタンパク質と同じように細胞情報伝達物質として働く脂質メディエーターであり、TP53による細胞の生死に関わる制御機構にS1Pやセラミド等の脂質分子が寄与している可能性が示唆されている。我々は、トリプルネガティブ乳癌の高悪性の病態は、遺伝子異常だけでは説明がつかず、その背景には脂質メディエーターを介した分子機構が関与していると仮説を立て、本研究で検証する。TP53の脂質メディエーター分子を介した細胞制御機構に着目し、トリプルネガティブ乳癌における病態メカニズムを解明し、新規治療法開発への研究基盤を確立することを目指す。
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| 研究実績の概要 |
スフィンゴシン-1-リン酸（S1P）は、脂質でありながらタンパク質と同じように細胞情報伝達物質として働く脂質メディエーターであり、TP53による細胞の生死に関わる制御機構にS1Pやセラミド等の脂質分子が寄与している可能性が示唆されている。我々は、トリプルネガティブ乳癌の高悪性の病態は、遺伝子異常だけでは説明がつかず、その背景には脂質メディエーターを介した分子機構が関与していると仮説を立て、本研究で検証する。TP53の脂質メディエーター分子を介した細胞制御機構に着目し、トリプルネガティブ乳癌における病態メカニズムを解明し、新規治療法開発への研究基盤を確立することを目指す。課題Ａでは、TP53のhot spot mutationの有無とS1Pを介した細胞制御機構の関連を見るために、TP53がwild typeの乳癌細胞株とhot spot mutation（R273L、R248Q、R175Hなど）を伴う乳癌細胞株を複数を用いて、S1Pシグナル阻害薬による細胞抑制効果について検討を行った。結果、TP53遺伝子変異の有無に関わらず、S1Pシグナル阻害薬は細胞増殖抑制効果を示すことを確認した。課題Ｂでは、バイオインフォマティクスによるTNBCにおけるTP53変異とS1Pの臨床的意義の検討を目的とし、TNBC手術切除症例に対し、血清に対するリピドミクス解析を実施した。課題Cでは、課題Ａで用いたTP53 hot spot mutationを伴う乳癌細胞株、およびCRISPR/Cas9によるTP53遺伝子改変細胞株を用い、S1P受容体阻害薬FTY720などのS1Pシグナル阻害剤の効果を検証した。また患者検体より細胞株・オルガノイドを作成し、TP53変異の有無と上記薬剤の治療効果をin vitroで検証する。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
CRISPR/Cas9を用いたTP53のKO細胞の作製がやや遅れているが、代替案として先にTP53 wild type乳癌細胞株および変異細胞株を入手し、細胞実験を実施した。論文報告が3月末までに間に合わず、予算執行を延長した。
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| 今後の研究の推進方策 |
現在課題A～Cの研究成果を総括しており、追加・確認実験を行ったのち、学会発表および論文として報告予定である。
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