| 研究課題/領域番号 |
21K19544
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| 研究種目 |
挑戦的研究(萌芽)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分55:恒常性維持器官の外科学およびその関連分野
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| 研究機関 | 大阪工業大学 |
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研究代表者 |
川原 幸一 大阪工業大学, 工学部, 教授 (10381170)
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| 研究分担者 |
三浦 直樹 鹿児島大学, 農水産獣医学域獣医学系, 教授 (80508036)
外波 弘之 大阪工業大学, 工学部, 准教授 (90420405)
伊藤 隆史 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 特任准教授 (20381171)
八木下 尚子 聖マリアンナ医科大学, 医学研究科, 講師 (40367389)
藤田 英俊 大阪工業大学, 工学部, 准教授 (90571802)
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| 研究期間 (年度) |
2021-07-09 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
2023年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
2022年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
2021年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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| キーワード | 敗血症 / DAMPs / ユビキチンリガーゼ / シノビオリン / フェノールポリマー / PROTAC / ヒストン / ユビキチン |
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| 研究開始時の研究の概要 |
敗血症の治療が確立されないのは、細胞障害時に放出されるDAMPs・ヒストンの直接的抑制方法がないからである。本研究では、ヒストンの放出抑制に新規のPROTACと改良型分子インプリンティング、すなわちフェノールポリマー法を用いる。PROTACはユビキチンリガーゼと標的タンパク質のリガンドを必要とする(キメラ化合物)。ユビキチンリガーゼにはシノビオリンを用いる。キメラ化合物の合成は親和性の強いリガンドを必要とするので、フェノールポリマー法によりキメラ化合物を同定し、細胞・動物レベルで検証する。この方法で解決されれば、敗血症に限らず、他の疾患にも応用できる。
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| 研究成果の概要 |
敗血症の治療には、Damage-Associated Molecular Patterns（DAMPs）の機能抑制が必須である。代表的な分子・ヒストンは細胞外では、炎症性サイトカインとして振る舞う。これから免れるには、DAMPsの放出を抑制することである。よって、フェノールポリマー法とユビキチンリガーゼ・シノビオリンを用いてDAMPsの細胞質内での分解に挑戦した。ヒストンとシノビオリンと両方結合可能なキメラフェノールポリマーを見出した。なお、一部のヒストンはシノビオリンと直接結合し、ユビキチン化の可能性を示した。したがって、細胞傷害時のヒストンの封じ込めの可能性が示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
敗血症は世界のどこかで3秒に1人が亡くなる疾患である。敗血症の定義改定により、DAMPsが注目された。間接的な細胞外での制御は困難であることが示唆され、本研究の目的「細胞内での直接的なDAMPsの封じ込めの開発・確立」は敗血症の死亡率を下げることとなり、非常に意義がある。本申請では、それぞれの分野が一義的に追求してきた課題、すなわち、医学者は敗血症の新規治療法の開発、化学者は化学合成（フェノールポリマー技術）、獣医・生物学者は細胞内シグナル伝達（ユビキチンリガーゼ・シノビオリン）の解明の融合であり、非常に意義がある。
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