間葉系幹細胞の抗炎症性サブセットの同定と臨床応用を目指した誘導法の開発

• 研究課題/領域番号: 21K19552
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分56:生体機能および感覚に関する外科学およびその関連分野
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 齋藤 琢 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (30456107)
• 研究分担者: 小俣 康徳 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (40570734)
• 研究期間 (年度): 2021-07-09 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2022年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2021年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: 整形外科学 / 変形性関節症

研究開始時の研究の概要

間葉系幹細胞を用いた治療が各領域で研究されており、その抗炎症作用に注目が集まっている。一方臨床効果には個人差が大きく, 投与するMSCの多様性に一因があると考えられる。我々のこれまでの研究で、滑膜に炎症調節機構を担う細胞が存在することが分かった。本研究ではシングルセル解析を用いてsynovium-resident antiinflammatory cellの正体を解明するとともに、MSCの中で抗炎症作用の強いサブセットの同定に挑む。更に前者を特徴づけるシグナルを利用することで、synovium-resident antiinflammatory cellの特性を有するMSC製剤の開発を目指す。

研究成果の概要

間葉系幹細胞はリンパ球の増殖、活性を抑え、過剰な炎症を制御する作用を有することから、変形性関節症を始め、幅広い疾患の治療に用いられている。一方、関節内の滑膜には多種多様な線維芽細胞が存在し、中には関節の炎症を抑制する作用を有するサブセットがいることも想定されてきた。本研究では、手術の際に得られるヒト変形性関節症患者の滑膜検体を解析し、滑膜線維芽細胞のサブセットの中に、免疫細胞の過剰な活動を抑制する作用を有するサブセットを同定した。このサブセットは内皮細胞と共通のマーカーを発現しており、T細胞の増殖を抑制することが分かった。現在はこのサブセットを人為的に誘導する条件を検討している。

研究成果の学術的意義や社会的意義

関節の恒常性維持や変形性関節症の病態を握る鍵は滑膜であることが分かっており、また我々のこれまでの研究によって、間葉系幹細胞を用いた変形性関節症治療の作用点は滑膜であることも明らかとなっている。滑膜がどのように関節を維持しているかを知る手がかりが明らかとなったことで、間葉系幹細胞を用いた治療を改善させる余地が生まれたほか、新たな変形性関節症の治療法開発に繋がる可能性も期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Percolation-induced gel-gel phase separation in a dilute polymer network (2023)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa Shohei、Iwanaga Yasuhide、Uneyama Takashi、Li Xiang、Hojo Hironori、Fujinaga Ikuo、Katashima Takuya、Saito Taku、Okada Yasushi、Chung Ung-il、Sakumichi Naoyuki、Sakai Takamasa
  • 雑誌名: Nature Materials 巻: 22 号: 12 ページ: 1564-1570
  • DOI: 10.1038/s41563-023-01712-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Subcutaneously Transplanted Fresh Cartilage in Allogeneic and Xenogeneic Immunocompetent Mouse (2023)
  • 著者名/発表者名: Uto Sakura、Hikita Atsuhiko、Mori Daisuke、Sakamoto Tomoaki、Yano Fumiko、Ohba Shinsuke、Saito Taku、Takato Tsuyoshi、Hoshi Kazuto
  • 雑誌名: Tissue Engineering Part A 巻: 29 号: 19-20 ページ: 541-556
  • DOI: 10.1089/ten.tea.2023.0052
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interstitial-fluid shear stresses induced by vertically oscillating head motion lower blood pressure in hypertensive rats and humans (2023)
  • 著者名/発表者名: Murase Shuhei、Sakitani Naoyoshi、Maekawa Takahiro、Yoshino Daisuke、Takano Kouji、Konno Ayumu、Hirai Hirokazu、Saito Taku、et al
  • 雑誌名: Nature Biomedical Engineering 巻: 7 号: 11 ページ: 1350-1373
  • DOI: 10.1038/s41551-023-01061-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nutrient-regulated dynamics of chondroprogenitors in the postnatal murine growth plate. (2023)
  • 著者名/発表者名: Oichi T, Kodama J, Wilson K, Tian H, Imamura Kawasawa Y, Usami Y, Oshima Y, Saito T, Tanaka S, Iwamoto M, Otsuru S, Enomoto-Iwamoto M.
  • 雑誌名: Bone Research 巻: 11 号: 1 ページ: 20-20
  • DOI: 10.1038/s41413-023-00258-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Stem cell-based modeling and single-cell multiomics reveal gene-regulatory mechanisms underlying human skeletal development (2023)
  • 著者名/発表者名: Tani Shoichiro, Okada Hiroyuki, Onodera Shoko, Chijimatsu Ryota, Seki Masahide, Suzuki Yutaka, Xin Xiaonan, Rowe David W., Saito Taku, Tanaka Sakae, Chung Ung-il, Ohba Shinsuke, Hojo Hironori
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 42 号: 4 ページ: 112276-112276
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112276
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Runx2 and Runx3 differentially regulate articular chondrocytes during surgically induced osteoarthritis development (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagata K, Hojo H, Chang SH, Okada H, Chijimatsu R, Omata Y, Mori D, Makii Y, Kawata M, Kaneko T, Iwanaga Y, Nakamoto H, Maenohara Y, Tachibana N, Ishikura H, Higuchi J, Taniguchi Y, Ohba S, Chung Ul, Tanaka S, Saito T
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1 ページ: 6187-6204
  • DOI: 10.1038/s41467-022-33744-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Runx2 regulates chromatin accessibility to direct the osteoblast program at neonatal stages (2022)
  • 著者名/発表者名: Hojo Hironori, Saito Taku, He Xinjun, Guo Qiuyu, Onodera Shoko, Azuma Toshifumi, Koebis Michinori, Nakao Kazuki, Aiba Atsu, Seki Masahide, Suzuki Yutaka, Okada Hiroyuki, Tanaka Sakae, Chung Ung-il, McMahon Andrew P., Ohba Shinsuke
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 40 号: 10 ページ: 111315-111315
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111315
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] RSPO2 defines a distinct undifferentiated progenitor in the tendon/ligament and suppresses ectopic ossification (2022)
  • 著者名/発表者名: Tachibana N、Chijimatsu R、Okada H、Oichi T、Taniguchi Y、Maenohara Y、Miyahara J、Ishikura H、Iwanaga Y、Arino Y、Nagata K、Nakamoto H、Kato S、Doi T、Matsubayashi Y、Oshima Y、Terashima A、Omata Y、Yano F、Maeda S、Ikegawa S、Seki M、Suzuki Y、Tanaka S、Saito T
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 8 号: 33 ページ: 2138-2154
  • DOI: 10.1126/sciadv.abn2138
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inflammatory Arthritis and Bone Metabolism Regulated by Type 2 Innate and Adaptive Immunity (2022)
  • 著者名/発表者名: Omata Yasunori、Frech Michael、Saito Taku、Schett Georg、Zaiss Mario M.、Tanaka Sakae
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 23 号: 3 ページ: 1104-1104
  • DOI: 10.3390/ijms23031104
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Automatic Detection of Medial and Lateral Compartments from Histological Sections of Mouse Knee Joints Using the Single-Shot Multibox Detector Algorithm (2022)
  • 著者名/発表者名: Mori Yoshifumi、Oichi Takeshi、Enomoto-Iwamoto Motomi、Saito Taku
  • 雑誌名: CARTILAGE 巻: 13 号: 1
  • DOI: 10.1177/19476035221074009
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Regulation of osteoarthritis development by ADAM17/Tace in articular cartilage (2021)
  • 著者名/発表者名: Kaneko Taizo、Horiuchi Keisuke、Chijimatsu Ryota、Mori Daisuke、Nagata Kosei、Omata Yasunori、Yano Fumiko、Inui Hiroshi、Moro Toru、Tanaka Sakae、Saito Taku
  • 雑誌名: Journal of Bone and Mineral Metabolism 巻: 40 号: 2 ページ: 196-207
  • DOI: 10.1007/s00774-021-01278-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Divergence in chondrogenic potential between in vitro and in vivo of adipose- and synovial-stem cells from mouse and human (2021)
  • 著者名/発表者名: Chijimatsu Ryota、Miwa Satoshi、Okamura Gensuke、Miyahara Junya、Tachibana Naohiro、Ishikura Hisatoshi、Higuchi Junya、Maenohara Yuji、Tsuji Shinsaku、Sameshima Shin、Takagi Kentaro、Nakazato Keiu、Kawaguchi Kohei、Yamagami Ryota、Inui Hiroshi、Taketomi Shuji、Tanaka Sakae、Saito Taku
  • 雑誌名: Stem Cell Research & Therapy 巻: 12 号: 1
  • DOI: 10.1186/s13287-021-02485-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TRPV2 is involved in induction of lubricin and suppression of ectopic endochondral ossification in articular joints (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakamoto Hideki、Katanosaka Yuki、Chijimatsu Ryota、Mori Daisuke、Xuan Fengjun、Yano Fumiko、Omata Yasunori、Maenohara Yuji、Murahashi Yasutaka、Kawaguchi Kohei、Yamagami Ryota、Inui Hiroshi、Taketomi Shuji、Taniguchi Yuki、Kanagawa Motoi、Naruse Keiji、Tanaka Sakae、Saito Taku
  • 雑誌名: Arthritis & Rheumatology 巻: - 号: 8 ページ: 1441-1450
  • DOI: 10.1002/art.41684
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 変形性関節症の分子機序 (2021)
  • 著者名/発表者名: 齋藤琢
  • 学会等名: 第49回日本関節病学会
  • 招待講演
• [学会発表] 変形性関節症の分子病態からみたPRP/APSと幹細胞治療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 齋藤琢
  • 学会等名: 第36回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 関節軟骨の維持機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 齋藤琢
  • 学会等名: 第42回日本炎症・再生医学会
  • 招待講演
• [学会発表] 脂肪由来幹細胞を用いた変形性関節症治療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 齋藤琢
  • 学会等名: 第94回日本整形外科学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 変形性関節症における骨・軟骨連関 (2021)
  • 著者名/発表者名: 齋藤琢
  • 学会等名: 第94回日本整形外科学会学術総会
  • 招待講演
• [備考] 東京大学医学部附属病院 整形外科・脊椎外科
  • URL: http://www.u-tokyo-ortho.jp/