宇宙実験を利用した機械的ストレス応答マイクロRNAの同定と老化バイオマーカー開発

• 研究課題/領域番号: 21K19556
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分56:生体機能および感覚に関する外科学およびその関連分野
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 佐藤 信吾 東京医科歯科大学, 東京医科歯科大学病院, 講師 (40462220)
• 研究期間 (年度): 2021-07-09 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2022年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2021年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
• キーワード: 整形外科 / メカニカルストレス / 分泌型マイクロRNA / 宇宙実験

研究開始時の研究の概要

本研究では、臓器間情報伝達因子としてのmiRNAに着目し、宇宙微小重力環境飼育マウスや過重力環境飼育マウスなどの血中miRNAの網羅的発現解析を通して、重力やメカニカルストレスの変化に伴って血液中での発現が変動するメカニカルストレス応答miRNAの同定を目指す。さらに、重力やメカニカルストレスの減少が個体の機能低下（老化）を加速させることから、同定したmiRNAが生体臓器の機能低下を誘導するメカニズムならびに老化のバイオマーカーとなる可能性を明らかにする。なお、研究代表者は、宇宙航空研究開発機構（JAXA）との共同研究を展開しており、2021年度中の「きぼう」へのマウス打ち上げが決定している。

研究成果の概要

メカニカルストレスや重力の減少が、筋骨格系や他臓器の機能低下を引き起こすことが知られているが、そのメカニズムはよくわかっていない。そこで本研究では、臓器間情報伝達因子としての分泌型マイクロRNA（以下miRNA）に着目し、宇宙ステーション「きぼう」で飼育されたマウスや人工過重力負荷装置で飼育されたマウス等の血中miRNAの網羅的発現解析を通して、メカニカルストレスや重力の変化に伴って血液中での発現が変動するメカニカルストレス応答miRNAを同定した。さらに、同定したmiRNAが生体臓器の機能低下を誘導するメカニズムならびに老化のバイオマーカーとなる可能性について検討した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

寝たきり状態は骨密度や筋力を低下させるだけでなく、全身の機能低下を引き起こすため、社会的にも医学的にも大きな問題となっている。本研究では、老化を加速させる環境でもある宇宙空間で飼育されたマウス等を利用し、重力やメカニカルストレスに応答するmiRNAの同定を通じて、個体の機能低下の新たな分子メカニズムについて検討した。本研究にて同定したmiRNAは、老化を予測・診断するバイオマーカーになりうるとともに、当該miRNAを標的とした加齢性疾患の新規治療薬の開発に繋がることも期待される。筋骨格系ならびに個体の機能低下を抑制できれば、国民の健康寿命は飛躍的に延伸し、医療費・介護費の抑制も期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] A New Deep Learning Algorithm for Detecting Spinal Metastases on Computed Tomography Images (2023)
  • 著者名/発表者名: Motohashi Masataka、Funauchi Yuki、Adachi Takuya、Fujioka Tomoyuki、Otaka Naoya、Kamiko Yuka、Okada Takashi、Tateishi Ukihide、Okawa Atsushi、Yoshii Toshitaka、Sato Shingo
  • 雑誌名: Spine 巻: 49 号: 6 ページ: 390-397
  • DOI: 10.1097/brs.0000000000004889
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PAI‐1 antagonist ameliorates hypophosphatemia in the Hyp vitamin D‐resistant rickets model mouse (2023)
  • 著者名/発表者名: Qian Cheng、Ito Nobuaki、Tsuji Kunikazu、Sato Shingo、Kikuchi Katsushi、Yoshii Toshitaka、Miyata Toshio、Asou Yoshinori
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 14 号: 2 ページ: 290-299
  • DOI: 10.1002/2211-5463.13745
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Novel Long Noncoding RNA in Osteocytes Regulates Bone Formation through the Wnt/β-Catenin Signaling Pathway (2023)
  • 著者名/発表者名: Arai Makoto、Ochi Hiroki、Sunamura Satoko、Ito Nobuaki、Nangaku Masaomi、Takeda Shu、Sato Shingo
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 24 号: 17 ページ: 13633-13633
  • DOI: 10.3390/ijms241713633
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulation of Osteoblast to Osteocyte Differentiation by Cyclin‐Dependent Kinase‐1 (2023)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Tomoyuki、Miyakoshi Yuri、Kobayashi Yutaka、Xiaolong Sun、Daiyang Yu、Ochi Hiroki、Sato Shingo、Kato Tsuyoshi、Yoshii Toshitaka、Okawa Atsushi、Kaldis Philipp、Inose Hiroyuki
  • 雑誌名: Advanced Biology 巻: 7 号: 12
  • DOI: 10.1002/adbi.202300136
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prescription patterns of analgesics in cancer patients with bone metastases in Japan: a retrospective database study (2023)
  • 著者名/発表者名: Sato Shingo、Tomitori Hideyuki、Okawa Atsushi、Akano Kyoko
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 28 号: 9 ページ: 1227-1235
  • DOI: 10.1007/s10147-023-02365-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SIRT6-PAI-1 axis is a promising therapeutic target in aging-related bone metabolic disruption (2023)
  • 著者名/発表者名: Aobulikasimu Alkebaier、Liu Tao、Piao Jinying、Sato Shingo、Ochi Hiroki、Okawa Atsushi、Tsuji Kunikazu、Asou Yoshinori
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1038/s41598-023-33297-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Indirect CRISPR screening with photoconversion revealed key factors of drug resistance with cell?cell interactions (2023)
  • 著者名/発表者名: Sugita Keisuke、Onishi Iichiroh、Nakayama Ran、Ishibashi Sachiko、Ikeda Masumi、Inoue Miori、Narita Rina、Oshima Shiori、Shimizu Kaho、Saito Shinichiro、Sato Shingo、Moriarity Branden S.、Yamamoto Kouhei、Largaespada David A.、Kitagawa Masanobu、Kurata Morito
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 6 号: 1 ページ: 582-582
  • DOI: 10.1038/s42003-023-04941-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prevalence of Precursory Signs of Atypical Femoral Fractures in Patients Receiving Bone‐Modifying Agents for Bone Metastases: A Cross‐Sectional Study (2023)
  • 著者名/発表者名: Kaku Takumi、Oh Yoto、Sato Shingo、Koyanagi Hirotaka、Funauchi Yuki、Hirai Takashi、Yuasa Masato、Matsukura Yu、Yoshii Toshitaka、Nakagawa Tsuyoshi、Miyake Satoshi、Okawa Atsushi
  • 雑誌名: JBMR Plus 巻: 7 号: 7
  • DOI: 10.1002/jbm4.10749
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] L-type amino acid transporter 1 in hypothalamic neurons in mice maintains energy and bone homeostasis. (2023)
  • 著者名/発表者名: Park G, Fukasawa K, Horie T, Masuo Y, Inaba Y, Tatsuno T, Yamada T, Tokumura K, Iwahashi S, Iezaki T, Kaneda K, Kato Y, Ishigaki Y, Mieda M, Tanaka T, Ogawa K, Ochi H, Sato S, Shi YB, Inoue H, Lee H, Hinoi E.
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 8 号: 7
  • DOI: 10.1172/jci.insight.154925
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Three-dimensional visualization of neural networks inside bone by Osteo-DISCO protocol and alteration of bone remodeling by surgical nerve ablation (2023)
  • 著者名/発表者名: Utagawa Kurando、Shin Takaei、Yamada Hironori、Ochi Hiroki、Sunamura Satoko、Unno Aiko、Akazawa Chihiro、Ema Masatsugu、Takeda Shu、Okawa Atsushi、Sato Shingo
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1 ページ: 4674-4674
  • DOI: 10.1038/s41598-023-30492-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Erk5 in Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells Regulates Bone Homeostasis by Preventing Osteogenesis in Adulthood (2022)
  • 著者名/発表者名: Horie Tetsuhiro、Fukasawa Kazuya、Yamada Takanori、Mizuno Seiya、Iezaki Takashi、Tokumura Kazuya、Iwahashi Sayuki、Sakai Shiho、Suzuki Akane、Kubo Takuya、Osumi Ryoma、Tomizawa Akane、Ochi Hiroki、Sato Shingo、Kaneda Katsuyuki、Takahashi Satoru、Hinoi Eiichi
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: - 号: 4 ページ: 011-011
  • DOI: 10.1093/stmcls/sxac011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Foxf2 represses bone formation via Wnt2b/β-catenin signaling (2022)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Tomoyuki、Takahashi Akira、Kobayashi Yutaka、Saito Masanori、Xiaolong Sun、Jingquan Chen、Ito Yoshiaki、Kato Tsuyoshi、Ochi Hiroki、Sato Shingo、Yoshii Toshitaka、Okawa Atsushi、Carlsson Peter、Inose Hiroyuki
  • 雑誌名: Experimental & Molecular Medicine 巻: 54 号: 6 ページ: 753-764
  • DOI: 10.1038/s12276-022-00779-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The role of CDK8 in mesenchymal stem cells in controlling osteoclastogenesis and bone homeostasis (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamada Takanori、Fukasawa Kazuya、Horie Tetsuhiro、Kadota Takuya、Lyu Jiajun、Tokumura Kazuya、Ochiai Shinsuke、Iwahashi Sayuki、Suzuki Akane、Park Gyujin、Ueda Rie、Yamamoto Megumi、Kitao Tatsuya、Shirahase Hiroaki、Ochi Hiroki、Sato Shingo、Iezaki Takashi、Hinoi Eiichi
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 17 号: 7 ページ: 1576-1588
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2022.06.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Transcriptional coregulator Ess2 controls survival of post-thymic CD4+ T cells through the Myc and IL-7 signaling pathways (2022)
  • 著者名/発表者名: Takada Ichiro、Hidano Shinya、Takahashi Sayuri、Yanaka Kaori、Ogawa Hidesato、Tsuchiya Megumi、Yokoyama Atsushi、Sato Shingo、Ochi Hiroki、Nakagawa Tohru、Kobayashi Takashi、Nakagawa Shinichi、Makishima Makoto
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 298 号: 9 ページ: 102342-102342
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2022.102342
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of the Factor That Leads Human Mesenchymal Stem Cell Lines into Decellularized Bone (2022)
  • 著者名/発表者名: Koyanagi Anri、Onishi Iichiroh、Muraoka Karin、Sato Ikue、Sato Shingo、Kimura Tsuyoshi、Kishida Akio、Yamamoto Kouhei、Kitagawa Masanobu、Kurata Morito
  • 雑誌名: Bioengineering 巻: 9 号: 10 ページ: 490-490
  • DOI: 10.3390/bioengineering9100490
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mechanical load regulates bone growth via periosteal Osteocrin (2021)
  • 著者名/発表者名: Watanabe-Takano H., Ochi H., Chiba A., Matsuo A., Kanai Y., Fukuhara S., Ito N., Sako K., Miyazaki T., Tainaka K., Harada I., Sato S., Sawada Y., Minamino N., Takeda S., Ueda H.R., Yasoda A., Mochizuki N.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 36 号: 2 ページ: 109380-109380
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109380
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A novel PAI-1 inhibitor prevents ageing-related muscle fiber atrophy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Aihemaiti A, Yamamoto N, Piao J, Oyaizu T, Ochi H, Sato S, Okawa A, Miyata T, Tsuji K, Ezura Y, Asou Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 534 ページ: 849-856
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.10.089
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 骨転移診療を極める！ 最新トピックスと疼痛管理 (2024)
  • 著者名/発表者名: 佐藤信吾
  • 学会等名: 第16回御茶ノ水骨軟部腫瘍研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 脊椎転移を自動検出する新たな深層学習アルゴリズムの開発 (2023)
  • 著者名/発表者名: 佐藤信吾
  • 学会等名: 第12回緩和IVR研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 医歯学融合集学的骨転移診療体制の構築と骨転移リモートキャンサーボードの実践 (2023)
  • 著者名/発表者名: 佐藤信吾、船内雄生、平井高志、松倉遊、江川聡、加来拓実、王耀東、大川淳、吉井俊貴
  • 学会等名: 第56回日本整形外科学会骨・軟部腫瘍学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 多職種協働が変える骨転移患者の人生 骨転移患者が最期まで「自分らしく生きる」を支える治療・ケアを考えよう！ (2023)
  • 著者名/発表者名: 佐藤信吾
  • 学会等名: 第28回日本緩和医療学会学術集会
• [学会発表] どこからでも参加可能な骨転移キャンサーボード ～骨転移のフルリモートキャンサーボードと遠隔診療への応用～ (2023)
  • 著者名/発表者名: 佐藤信吾, 船内雄生, 平井高志, 松倉遊, 江川聡, 加来拓実, 王耀東, 吉井俊貴, 大川淳
  • 学会等名: 第96回日本整形外科学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 骨転移診療における骨修飾薬投与と非定型大腿骨骨折 (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐藤信吾, 加来拓実, 王耀東, 小柳広高, 船内雄生, 平井高志, 湯浅将人, 松倉遊, 吉井俊貴, 大川淳
  • 学会等名: 第95回日本整形外科学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 骨転移に対する骨修飾薬投与は毎月必要か 骨代謝マーカーの動向から見えてきた新たな知見 (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐藤信吾, 船内雄生, 平井高志, 松倉遊, 本橋正隆, 辻野昭平, 大川淳
  • 学会等名: 第55回日本整形外科学会骨・軟部腫瘍学術集会
• [学会発表] がんと骨、宇宙と骨 ～多角的視点から骨粗鬆症を考える～ (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐藤信吾
  • 学会等名: 第76回整形外科カレントコンセプト
  • 招待講演
• [学会発表] 骨透明化技術の開発による骨内神経の３次元構造の可視化と除神経による骨恒常性変化の観察 (2021)
  • 著者名/発表者名: 佐藤信吾、秦宇英、歌川蔵人、越智広樹、大川淳
  • 学会等名: 第39回日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] 骨を透明にする技術の開発と宇宙実験への応用 (2021)
  • 著者名/発表者名: 佐藤信吾、秦宇英、歌川蔵人、越智広樹、砂村聡子、海野愛子、三宅智、大川淳
  • 学会等名: 第19回関東骨軟部腫瘍の基礎を語る会
  • 招待講演