| 研究課題/領域番号 |
21K19566
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| 研究種目 |
挑戦的研究(萌芽)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分56:生体機能および感覚に関する外科学およびその関連分野
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
北村 幸子 京都大学, 医学研究科, 助教 (10846140)
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| 研究分担者 |
三瀬 名丹 自治医科大学, 医学部, 准教授 (00360644)
山ノ井 康二 京都大学, 医学研究科, 助教 (70868075)
滝 真奈 京都大学, 医学研究科, 助教 (20898077)
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| 研究期間 (年度) |
2021-07-09 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2022年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
2021年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
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| キーワード | 核酸代謝 / 尿素窒素 / ピリミジン塩基 / 核酸合成阻害 / 葉酸受容体 / 5FU / 卵巣癌 / ピリミジン合成阻害 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
我々の本研究の目的は、核酸代謝の制御から、容易に再発して抗がん剤抵抗性を獲得する卵巣癌に対して、新規治療基軸を提唱することである。
１）卵巣癌細胞において核酸動態の変動を調べ、さらに抗がん剤や低酸素環境に暴露された際に、どう変化するか検証する。
２）上記で観察できた核酸動態に最も関与する代謝経路や関連酵素の同定を行う。
３）標的酵素の同定とバイオマーカー探索すを行う。
本計画で卵巣癌特有の核酸代謝動態を把握するだけでなく、抗がん剤や低酸素環境への順応（耐性獲得）過程での、ダイナミックな核酸代謝動態の変動を解明する。そして治療標的となる酵素を同定し、バイオマーカーも見出したい。
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| 研究実績の概要 |
qPCRを使ったdNTPの新しい測定方法を駆使して、dNTP(dATP, dCTP, dTTP, dGTP）の動態測定の改良に引き続き取り組んだ。dCTP, dTTPの測定はある程度の再現性を持って行うことが可能になり、実際に葉酸合成阻害剤の投与によって、これらが低下することを検知できることが判明した。卵巣がんには葉酸合成阻害剤の保険適応がないため、臨床応用とすることは難しいが、卵巣がんについても核酸合成阻害が、ピリミジン経路への介入で生じさせることが可能と言える。今後、葉酸合成阻害剤をさらに推し進めて良いと考えている。
臨床サンプルの検討も試みたが、臨床検体を、今回確立したqPCRの手法で測定することは、結果的に極めて困難であった。臨床サンプルでは、in vitroとは大きく異なってさまざまな細胞から核酸に類する物質が流入しており、測定が非常に困難と思われる。我々のシステムを用いることで多くの臨床サンプルが測定できることが期待されたが、これについては、従来のLC-MSを使用することが現実的であることがわかった。
また、核酸合成経路の活動性は、採血にて尿素窒素の数値として現れることが知られる。そこで卵巣がん患者の尿素窒素の値を検討した。プレリミナリーな検討として、乳がん患者では尿素窒素が低下する患者が比較的多かったが、卵巣癌では、乳がんと比して尿素窒素の低下はあまり顕著でなかった。臓器指向性や組織型の指向性がある可能性があり、今後検討を深めたい。
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