トポロジー変換がもたらす頂底極性決定に伴う上皮分化メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 21K19610
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分57:口腔科学およびその関連分野
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 吉崎 恵悟 九州大学, 歯学研究院, 助教 (10507982)
• 研究期間 (年度): 2021-07-09 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2023年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2022年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2021年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 歯 / エナメル芽細胞 / 細胞極性 / 分化 / 上皮細胞 / 極性

研究開始時の研究の概要

皮膚などの一般的な上皮組織では、上皮と間葉を隔てる基底膜側に基底側が形成されることから、基底膜が基底側を決定している可能性が考えられるが、歯原性上皮細胞においては、基底膜消失後、頂端側が基底膜側に形成されるという逆転現象が認められる。この結果は、基底膜が消えるという刺激が頂底極性決定に寄与している可能性を示す。本研究では、歯をモデルとした頂底極性決定機構の解析を通して、上皮細胞の極性化機構の解明および極性化因子の同定を図る。

研究成果の概要

歯は上皮－間葉相互作用により形成される器官として知られており、歯の表面を覆うエナメル質は我々の体の中で最も硬い硬組織である。エナメル質は、エナメル芽細胞と呼ばれる上皮細胞がエナメルマトリックスを分泌し、エナメルマトリックスが高度に石灰化されることで形成される。エナメル芽細胞はその分化過程においてエナメルマトリックスを一方向へ分泌するために高度に極性化されていると考えられるが、その分子メカニズムは不明である。本研究により、細胞接着に関わるPKP1が細胞極性マーカーであるZO-1の細胞内局在を制御することで、エナメル芽細胞の極性化に重要な役割を果たしている可能性が示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

エナメル質の再生は未だ成し遂げられておらず、現在の歯科治療は欠損したエナメル質を人工物へと置き換えることで行われている。エナメル質再生のためには、細胞の３次元的配置をコントロールする技術が必要と考えられる。本研究によりエナメル芽細胞の極性化機構の一端を解明できたことにより、将来のエナメル質再生技術の一助となる可能性が考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Mediator 1 ablation induces enamel-to-hair lineage conversion in mice through enhancer dynamics. (2023)
  • 著者名/発表者名: Thaler R, Yoshizaki K, Nguyen T, Fukumoto S, Den Besten P, Bikle DD, Oda Y.
  • 雑誌名: Commun Biol. 巻: 6(1) 号: 1 ページ: 766-766
  • DOI: 10.1038/s42003-023-05105-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Arl4c is involved in tooth germ development through osteoblastic/ameloblastic differentiation (2023)
  • 著者名/発表者名: Truong Thinh Thi Kim、Fujii Shinsuke、Nagano Ryoko、Hasegawa Kana、Kokura Megumi、Chiba Yuta、Yoshizaki Keigo、Fukumoto Satoshi、Kiyoshima Tamotsu
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 679 ページ: 167-174
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2023.09.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] C-terminus of PIEZO1 governs Ca2+ influx and intracellular ERK1/2 signaling pathway in mechanotransduction (2023)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto Asuna、Iwata Kokoro、Kurogoushi Rika、Tanaka Manami、Nakashima Yumiko、Yamakawa Yoshihito、Oishi Atsushi、Yoshizaki Keigo、Fukumoto Satoshi、Yamamoto Akihito、Ishimaru Naozumi、Iwamoto Tsutomu
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 682 ページ: 39-45
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2023.09.080
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Iroquois homeobox 3 regulates odontoblast proliferation and differentiation mediated by Wnt5a expression (2023)
  • 著者名/発表者名: Narwidina A, Miyazaki A, Iwata K, Kurogoushi R, Sugimoto A, Kudo Y, Kawarabayashi K, Yamakawa Y, Akazawa Y, Kitamura T, Nakagawa H, Yamaguchi-Ueda K, Hasegawa T, Yoshizaki K, Fukumoto S, Yamamoto A, Ishimaru N, Iwasaki T, Iwamoto T.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 650 ページ: 47-54
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2023.02.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of a novel ex vivo organ culture system to improve preservation methods of regenerative tissues (2023)
  • 著者名/発表者名: Yuta T, Tian T, Chiba Y, Miyazaki K, Funada K, Mizuta K, Fu Y, Kawahara J, Iwamoto T, Takahashi I, Fukumoto S, Yoshizaki K.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 13(1) 号: 1 ページ: 3354-3354
  • DOI: 10.1038/s41598-023-29629-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Deficiency of G protein‐coupled receptor <i>Gpr111/Adgrf2</i> causes enamel hypomineralization in mice by alteration of the expression of kallikrein‐related peptidase 4 ( <i>Klk4</i> ) during <scp>pH</scp> cycling process (2023)
  • 著者名/発表者名: Chiba Yuta、Yoshizaki Keigo、Sato Hiroshi、Ikeuchi Tomoko、Rhodes Craig、Chiba Mitsuki、Saito Kan、Nakamura Takashi、Iwamoto Tsutomu、Yamada Aya、Yamada Yoshihiko、Fukumoto Satoshi
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 37 号: 4
  • DOI: 10.1096/fj.202202053r
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of GPI-anchored protein LYPD1 as an essential factor for odontoblast differentiation in tooth development (2023)
  • 著者名/発表者名: Fu Y, Miyazaki K, Chiba Y, Funada K, Yuta T, Tian T, Mizuta K, Kawahara J, Zhang L, Martin D, Iwamoto T, Takahashi I, Fukumoto S, Yoshizaki K.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 299(5) 号: 5 ページ: 104638-104638
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2023.104638
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] GSK3beta inhibitor-induced dental mesenchymal stem cells regulate ameloblast differentiation (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamada Aya、Yoshizaki Keigo、Saito Kan、Ishikawa Masaki、Chiba Yuta、Hoshikawa Seira、Chiba Mitsuki、Hino Ryoko、Maruya Yuriko、Sato Hiroshi、Masuda Keiji、Yamaza Haruyoshi、Nakamura Takashi、Iwamoto Tsutomu、Fukumoto Satoshi
  • 雑誌名: Journal of Oral Biosciences 巻: 64 号: 4 ページ: 400-409
  • DOI: 10.1016/j.job.2022.10.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] von Willebrand factor D and EGF domains regulate ameloblast differentiation and enamel formation. (2022)
  • 著者名/発表者名: Iwata K, Kawarabayashi K, Yoshizaki K, Tian T, Saito K, Sugimoto A, Kurogoushi R, Yamada A, Yamamoto A, Kudo Y, Ishimaru N, Fukumoto S, Iwamoto T.
  • 雑誌名: J Cell Physiol. 巻: 237 号: 3 ページ: 1964-1979
  • DOI: 10.1002/jcp.30667
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deletion of epithelial cell-specific p130Cas impairs the maturation stage of amelogenesis (2022)
  • 著者名/発表者名: Inoue Akane、Kiyoshima Tamotsu、Yoshizaki Keigo、Nakatomi Chihiro、Nakatomi Mitsushiro、Ohshima Hayato、Shin Masashi、Gao Jing、Tsuru Kanji、Okabe Koji、Nakamura Ichiro、Honda Hiroaki、Matsuda Miho、Takahashi Ichiro、Jimi Eijiro
  • 雑誌名: Bone 巻: 154 ページ: 116210-116210
  • DOI: 10.1016/j.bone.2021.116210
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The tooth-specific basic-helix-loop-helix factor AmeloD promotes differentiation of ameloblasts (2022)
  • 著者名/発表者名: Jia L, Chiba Y, Saito K, Yoshizaki K, Tian T, Han X, Mizuta K, Chiba M, Wang X, Al Thamin S, Yamada A, Fukumoto S.
  • 雑誌名: Journal of cellular physiology 巻: 237(2) 号: 2 ページ: 1597-1606
  • DOI: 10.1002/jcp.30639
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] An ex vivo organ culture screening model revealed that low temperature conditions prevent side effects of anticancer drugs (2022)
  • 著者名/発表者名: Tian Tian、Miyazaki Kanako、Chiba Yuta、Funada Keita、Yuta Tomomi、Mizuta Kanji、Fu Yao、Kawahara Jumpei、Han Xue、Ando Yuna、Funada Ami、Yamada Aya、Iwamoto Tsutomu、Nakamura Seiji、Takahashi Ichiro、Fukumoto Satoshi、Yoshizaki Keigo
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 3093-3093
  • DOI: 10.1038/s41598-022-06945-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transcriptional regulation of the basic helix-loop-helix factor AmeloD during tooth development (2021)
  • 著者名/発表者名: Al Thamin S, Chiba Y, Yoshizaki K, Tian T, Jia L, Wang X, Saito K, Li J, Yamada A, Fukumoto S.
  • 雑誌名: Journal of cellular physiology 巻: 236(11) 号: 11 ページ: 7533-7543
  • DOI: 10.1002/jcp.30389
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Connexin 43-mediated gap junction communication regulates ameloblast differentiation via ERK1/2 phosphorylation (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamada A, Yoshizaki K, Ishikawa M, Saito K, Chiba Y, Fukumoto E, Hoshikawa S, Chiba M, Nakamura T, Iwamoto T, Fukumoto S.
  • 雑誌名: Frontiers in Physiology 巻: 12 ページ: 748574-748574
  • DOI: 10.3389/fphys.2021.748574
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Integration of Single-Cell RNA- and CAGE-seq Reveals Tooth-Enriched Genes (2021)
  • 著者名/発表者名: Chiba Y.、Yoshizaki K.、Tian T.、Miyazaki K.、Martin D.、Saito K.、Yamada A.、Fukumoto S.、Genomics and Computational Biology Core
  • 雑誌名: Journal of Dental Research 巻: - 号: 5 ページ: 002203452110497-002203452110497
  • DOI: 10.1177/00220345211049785
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] エナメル芽細胞極性化におけるp130Casの機能解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 川原 純平, 吉崎 恵悟, 湯田 智美, 井上 茜, 宮崎 佳奈子, 田 甜, 自見 英治郎, 高橋 一郎
  • 学会等名: 第65回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] 温度依存性器官培養法を用いた組織長期保存スクリーニングモデルの検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 湯田 智美, 吉崎 恵悟, 田 甜, 宮崎 佳奈子, 鮒田 啓太, 水田 敢士, 傅 堯, 川原 純平, 張 玲, 高橋 一郎
  • 学会等名: 第65回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] 基底膜分子NephronectinのRGD領域はインテグリンaVb6と結合することでエナメル芽細胞の分化を制御する (2023)
  • 著者名/発表者名: 水田 敢士, 吉崎 恵悟, 湯田 智美, 宮崎 佳奈子, 鮒田 啓太, 田 甜, 傅 堯, 川原 純平, 張 玲, 高橋 一郎
  • 学会等名: 第82回日本矯正歯科学会学術大会
• [学会発表] 歯胚器官培養法を用いた温度制御による組織長期保存スクリーニングモデルの確立 (2023)
  • 著者名/発表者名: 湯田 智美, 吉崎 恵悟, 田 甜, 宮崎 佳奈子, 鮒田 啓太, 水田 敢士, 傅 堯, 川原 純平, 張 玲, 高橋 一郎
  • 学会等名: 第82回日本矯正歯科学会学術大会
• [学会発表] 川原 純平, 吉崎 恵悟, 湯田 智美, 井上 茜, 宮崎 佳奈子, 田 甜, 韓 涛, 自見 英治郎, 高橋 一郎 (2023)
  • 著者名/発表者名: p130Casはエナメル芽細胞分化過程において細胞極性を制御する
  • 学会等名: 第82回日本矯正歯科学会学術大会
• [学会発表] scRNA-seq解析を用いた新規前象牙芽細胞マーカー遺伝子の同定および機能解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 吉崎 恵悟
  • 学会等名: 第65回歯科基礎医学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Cellular and epigenetic dynamics by which mediator 1 ablation changes cell fate of dental epithelia to that generating hair. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yuko Oda, Keigo Yoshizaki, Roman Thaler, Satoshi Fukumoto, Daniel D. Bikle.
  • 学会等名: ISSCR 2022 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] GPIアンカー型タンパク質Lypd1は、前象牙芽細胞特異的に発現し象牙芽細胞分化を制御する (2022)
  • 著者名/発表者名: 傅 堯，宮崎 佳奈子，吉崎 恵悟，千葉 雄太，川原 純平，湯田 智美，田 甜，水田 敢士，福本敏，高橋 一郎
  • 学会等名: 第64回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] 歯特異的転写因子AmeloD結合タンパク質の酵母Two-Hybrid法によるスクリーニング (2022)
  • 著者名/発表者名: 岡 桜恵, 佐藤 浩, 千葉 雄太, 吉崎 恵悟, 福本 敏.
  • 学会等名: 第64回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] 前象牙芽細胞に特異的に発現するGPIアンカー型タンパク質Lypd1の同定および分化制御機構の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 傅 堯，宮崎 佳奈子，吉崎 恵悟，千葉 雄太，鮒田 啓太，湯田 智美，田 甜，水田 敢士，川原 純平，福本敏，高橋 一郎
  • 学会等名: 第45回分子生物学会
• [学会発表] 生体外器官培養システムを用いた温度刺激による長期器官保存法の確立 (2022)
  • 著者名/発表者名: 湯田 智美，吉崎 恵悟，田 甜，宮崎 佳奈子，鮒田 啓太，水田 敢士，傅 堯，川原 純平，福本敏，高橋 一郎
  • 学会等名: 第45回分子生物学会
• [学会発表] A basement membrane protein Nephronectin plays important roles in tooth development. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kanji Mizuta, Keigo Yoshizaki, Tomomi Yuta, Kanako Miyazaki, Keita Funada, Tian Tian, Yao Fu, Yuta Chiba, Ichiro Takahashi, Satoshi Fukumoto.
  • 学会等名: A special symposium celebrating the 50th anniversary of the Protein Data Bank
  • 国際学会
• [学会発表] Comprehensive analysis for the gene functions associated with epithelial-mesenchymal interaction in tooth (2021)
  • 著者名/発表者名: Keigo Yoshizaki
  • 学会等名: SNU KYUSHU joint symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 吉崎 恵悟 (2021)
  • 著者名/発表者名: 上皮－間葉ネットワークにおける器官運命決定機構の解明
  • 学会等名: 第６３回歯科基礎医学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 低温器官培養法を用いた抗癌剤シクロホスファミドによる歯胚形成阻害回避モデルの構築 (2021)
  • 著者名/発表者名: 田 甜、吉崎 恵悟、宮崎 佳奈子、鮒田 啓太、湯田 智美、水田 敢士、傅 堯、川原 純平、福本 敏、高橋 一郎
  • 学会等名: 第63回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] 基底膜分子 Nephronectin は RGD 領域を介してエナメル芽細胞の分化制御に関与する (2021)
  • 著者名/発表者名: 水田 敢士、吉崎 恵悟、宮崎 佳奈子、鮒田 啓太、湯田 智美、田 甜、傅 堯、川原 純平、福本 敏、高橋 一郎
  • 学会等名: 第63回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] デスモゾーム構成因子 Plakophilin 1 は核内移行シグナルを介して細胞増殖を制御する (2021)
  • 著者名/発表者名: 宮崎 佳奈子、吉崎 恵悟、傅 堯、鮒田 啓太、湯田 智美、田 甜、水田 敢士、川原 純平、福本 敏、高橋 一郎
  • 学会等名: 第63回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] GPI アンカー型タンパク質 Lypd1 は象牙芽細胞分化に重要な役割を果たす (2021)
  • 著者名/発表者名: 傅 堯、宮崎佳奈子、吉崎 恵悟、千葉 雄太、鮒田 啓太、田 甜、湯田 智美、水田 敢士、福本 敏、高橋 一郎
  • 学会等名: 第63回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] Gタンパク質共役型受容体Gpr111/Adgrf2はエナメル質の石灰化を制御する (2021)
  • 著者名/発表者名: 千葉 雄太、吉崎 恵悟、田 甜、千葉 満生、韓 旭、稲田 幸織、福本 敏
  • 学会等名: 第63回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] Comprehensive analysis for the genes associated with epithelial-mesenchymal interactions in tooth (2021)
  • 著者名/発表者名: Keigo Yoshizaki
  • 学会等名: The 69th Annual meeting of Japanese Association for Dental Research
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 抗がん剤シクロホスファミドの歯胚に与える影響と副作用回避法の検索 (2021)
  • 著者名/発表者名: 田 甜、吉崎 恵悟、宮崎 佳奈子、安藤 優那、鮒田 啓太、湯田 智美、水田 敢士、傅 堯、川原 純平、高橋 一郎
  • 学会等名: 第80回日本矯正歯科学会学術大会
• [学会発表] GPIアンカー型タンパク質Lypd1は歯の発生において象牙芽細胞分化を制御する (2021)
  • 著者名/発表者名: 傅 堯、宮崎 佳奈子、吉崎 恵悟、田 甜、鮒田 啓太、湯田 智美、水田 敢士、川原 純平、花田 彩圭、高橋一郎
  • 学会等名: 第80回日本矯正歯科学会学術大会
• [学会発表] 基底膜分子Nephronectinは歯の発生においてRGD配列を介してエナメル芽細胞分化を制御している (2021)
  • 著者名/発表者名: 水田 敢士、吉崎 恵悟、宮崎 佳奈子、田 甜、鮒田 啓太、湯田 智美、傅 堯、川原 純平、高橋 一郎
  • 学会等名: 第80回日本矯正歯科学会学術大会
• [学会発表] 外胚葉異形成症原因遺伝子Plakophilin 1は転写共役因子として上皮形成を促進する (2021)
  • 著者名/発表者名: 宮崎 佳奈子，吉崎 恵悟，傅 堯，鮒田 啓太，湯田 智美，田 甜，水田 敢士，川原 純平，花田 彩圭，高橋 一郎
  • 学会等名: 第80回日本矯正歯科学会学術大会
• [学会発表] The role of basement membrane protein Nephronectin in tooth development. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kanji Mizuta, Keigo Yoshizaki, Kanako Miyazaki, Keita Funada, Tomomi Yuta, Tian Tian, Yao Fu, Jumpei Kawahara, Ichiro Takahashi
  • 学会等名: KOB & OBT 5thJoint International Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] von Willebrand factor D and EGF domains, a novel extracellular matrix protein, regulates the expression of cadherins in the dental epithelial cells (2021)
  • 著者名/発表者名: 岩田 こころ、河原林 啓太、吉崎 恵悟、杉本 明日菜、福本 敏、岩本 勉
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会